[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1680409A [43]公开日2005年10月12日
[21]申请号200510038174.8[22]申请日2005.01.18
[21]申请号200510038174.8
[71]申请人江苏省原子医学研究所
地址214063江苏省无锡市钱荣路20号
[72]发明人罗世能 王洪勇 谢敏浩 何拥军 邹霈
刘娅灵 刘晓亚 [74]专利代理机构无锡市大为专利事务所代理人时旭丹[51]Int.CI 7C07F 13/00C07F 9/6503A61K 51/00
A61P 29/00
A61P 19/02A61P 35/00
权利要求书 1 页 说明书 6 页
[54]发明名称
物及其制备方法
[57]摘要
放射性锝－99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配
合物及其制备方法，属于放射物及核医学领域。
具体的唑来膦酸类的双膦酸是指2－(咪唑－1－基)－
1－羟基乙烷－1，1－二膦酸(唑来膦酸，ZL)、和2－
(2－甲基咪唑－1－基)－1－羟基乙烷－1，1－二
膦酸(MZL)。该类配合物的制备方法是，将配体唑
来膦酸类的双膦酸(ZL或MZL)、还原剂、pH缓冲剂
等组成药盒，再将高锝酸(99m TcO 4－)溶液加入药
盒中反应，即得到锝－99m标记的唑来膦酸类的双
膦酸配合物99m Tc－ZL或99m Tc－MZL。锝－99m标记
200510038174.8权 利 要 求 书第1/1页 1.一种放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物，其结构式为：
其中的R为氢或甲烷基。
2、根据权利要求1所述的放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物，其中特别当R为氢时，所得的产物为锝-99m唑来膦酸配合物，其化学名为锝-99m 标记的2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸配合物，简写为99m Tc-ZL。
3.根据权利要求1所述的放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物，其中特别当R为甲基时，所得的放射性锝-99m标记的双膦酸配合物，其化学名为锝-99m标记的2-(2-甲基咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸配合物，简写为99m Tc-MZL。
4.一种权利要求1所述的放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物的制备方法，其特征在于该方法为：在西林瓶中，加唑来膦酸类的双膦酸3～5mg，再加盐酸浓度为1mol·L-1，内含2.5gL-1的SnCl2·2H2O的SnCl2·2H2O的盐酸溶液0.05～0.2mL，摇匀后用pH8.0的磷酸盐缓冲溶液调节至pH5～7，加入新淋洗的高锝-99m酸溶液18.5～185兆贝可，充分混匀，室温放置5～10分钟，即得到所述的锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物。
5.根据权利要求4所述的放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物的制备方法，其特征在于该方法中所用的唑来膦酸类的双膦酸为唑来膦酸，则制备得到如权利要求2所述的锝-99m标记的2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸配合物。
6.根据权利要求4所述的放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物的制备方法，其特征在于该方法中所用的唑来膦酸类的双膦酸为2-(2-甲基咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸，则制备得到如权利要求3所述的锝-99m标记的2-(2-甲基咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸配合物。
200510038174.8说 明 书第1/6页放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物及其制备方法
技术领域
放射性锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物及其制备方法，本发明涉及放射物及核医学领域。
背景技术
骨骼的主要无机盐成份是羟基磷灰石晶体，其结构类似离子交换柱，具有很大表面积，通过化学吸附和离子交换从血液中获取磷酸盐和其它元素来完成代谢更新。放射物如锝-99m[99m Tc]-膦酸盐静脉注射后迅速被骨骼中羟基磷灰石晶体表面吸附沉积在骨骼内，特异地显示骨骼的代谢情况。当局部骨骼有病损时，如炎症、肿瘤、骨折等引起局部血流量和/或骨骼无机盐代谢改变，均会在相应部位显示放射性异常增高，这些异常通常在疾病早期就有明显表现，采用锝-99m标记的双膦酸盐显像可以对各种骨骼疾病做出早期诊断及明确定位。因此，骨显像在临床中得到了大量的应用。同位素骨显像可用于下列情况：(1)原发性骨肿瘤及骨肿瘤的软组织和肺转移的早期诊断；(2)检查原因不明的骨痛；(3)选择骨骼病理组织学检查部位；(4)制定放疗计划；(5)淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等其他系统肿瘤的术前分期及后的随访；(6)对可疑肿瘤患者进行筛选；(7)骨骼炎性病变的诊断及随访；(8)应力性骨折、缺血性骨坏死等骨关节创伤的鉴别诊断；(9)Paget病的定位诊断及后的随访。 成功地用于骨异常显像的放射性核素是锝-99m[99m Tc]。1971年Subramanian 等介绍的99m Tc多磷酸盐标记物使骨影像学示踪剂的研究有了很大发展。首先是因为99m Tc的γ射线能量为140KeV(能量适中)，半衰期较短(半衰期为6.02h)，适合于显像；其次，该核素由反应堆生产，价格便宜，能够推广使用。 第一个成功的99m Tc标记多磷酸盐为99m Tc标记焦磷酸(99m Tc-PYP)，它是带P-O-P键的无机物，与人体骨中羟基磷灰石有相同的结构，因而与骨结合快，但该结构在活体内易被酶水解而不够稳定。
进一步研究表明，将焦磷酸中的P-O-P键用P-C-P键替代[即氧原子(O)用碳原子(C)替换]获得的99m T c 标记的双磷酸盐，具有在体内与骨结合快的特点，又不易被酶水解而更稳定。比较成功的用于临床骨显像的是锝-99m标记的亚甲基双膦酸(99m Tc-MDP)，它能被骨
吸收，在骨代谢活跃或反应性骨病变区浓度较高，显像时间也较长，是目前最常用的骨显像剂。目前比较成功的锝-99m(99m Tc)标记的双膦酸的化学结构如结构通式1所示。虽然99m Tc-MDP是目前临床上常用的骨显像剂，且全身骨显像诊断骨转移瘤的灵敏度高于CT、MRI及X线检查，但特异性相对较低，因此，有必要进一步研究新型的双膦酸盐骨显像剂。
R＝CH2：99m Tc-methylene diphosphonate(99m Tc-MDP)
R＝C H-O H：99m T c-h y d r o x y m e t h y l e n e d i p h o s p h o n a t e(99m T c-H M D P) R＝CH3-C-OH：99m Tc-hydroxyethylene diphosphonate(99m Tc-HEDP) 结构通式1
双膦酸(盐)药物的发展至今已经发展到了三代。第一代在双膦酸结构P-C-P的C链中含有直链烷基或有卤素，以氯屈膦酸钠(Clodronate)、依替膦酸钠(E t i d r o n a t e)为其代表；第二代在双膦酸结构P-C-P的C链中引入末端氨基，以帕米膦酸钠(Pamidronate)和阿仑膦酸钠(Alendronate)为代表；第三代双膦酸(盐)的特点为在双膦酸结构P-C-P的C链中含有环状侧链，以因卡膦酸二钠(YM175，Incadronate)和唑来膦酸(Zoledronic Acid)为代表。第一和第二代的双膦酸盐药物主要用作为骨质疏松症的防治药物，第三
代的双膦酸盐药物不仅用作为骨质疏松症的防治药物，而且还用于恶性肿瘤引起的骨转移引起的疼痛及高钙血症等。
因卡膦酸二钠是日本山之内公司开发的第三代双膦酸盐，于1997年在日本上市，其制剂规格为每安瓿含10mg因卡膦酸二钠，临床适应症为恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症。我们也已经研制成功用于恶性肿瘤骨转移引起的疼痛及高钙血症的“注射用因卡膦酸二钠”。国外已有文献(Makoto S，Susumu S，Hiroshi I.New bone-seeking agent：Animal study of Tc-99m-incadronate.Annals of Nuclear Medicine，2002；16：55～59)用锝-99m标记因卡膦酸二钠作为骨显像剂的报道。
美国专利US4939130(1990)报道了多种咪唑双膦酸，其中之一、化学名为2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸的化合物，即唑来膦酸(Zoledronic Acid)，目前已经被瑞士诺华(Novartist)公司开发成为用于恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤所致骨转移引起的疼痛(Corey E，Brown LG，Quinn JE，et al.Zoledronic acid exhibits inhibitory effects on osteoblastic and osteolytic metastases of protate cancer.Clinical Cancer Research，2003；9：295～306)。但用锝-99m(99m Tc)标记唑来膦酸，目前国内外都未见任何报道。
发明内容
本发明的目的是提出一种新型的锝-99m标记的双膦酸，即锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物。
同时，本发明还提出了锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物的制备方法，以及它们在人或动物的器官或组织中作为显像剂的用途，特别是用作骨显像剂。
本发明的技术方案：
唑来膦酸类的双膦酸，其化学结构如结构通式2所示：
结构通式2
结构通式2中的R代表氢或者甲基等。当R为氢时为唑来膦酸，其化学名为2-(咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(英文名为2-(i m i d a z o l-1-y l) -1-hydroxyethane-1，1-diphosphonic acid，简写为ZL)；当R为甲基时，其化学名为2-(2-甲基咪唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(英文名为2-(2-methylimidazol-1-yl)-1-hydroxyethane-1，1-diphosphonic acid，简写为MZL)。
本发明提供的新的锝-99m标记的唑来膦酸类的双膦酸配合物，其结构式如结构通式3所示。
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