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齐悦如
CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION May.2021·中国科技信息2021年第10期专利分析◎以中国居多，我国研发主体迅速的抓住了技术研发热点并带动了沙芬酰胺的研发。专利分布区域分析专利申请国代表技术的原创技术国，直接反映该领域的研发技术实力。通过对标引后的105项专利分析（图2），中国、美国、意大利和德国分别排名前4位，其中中国专利申请占比40.9%，多于美国的17.14%。原研公司来自于意大利，因而意大利申请量占据了14.29%。申请人分析专利申请人是研发领域的主体，通过对标引后的105件专利进行分析发现（图3），其中原研公司纽朗制药公司专利申请量最大，共有8件，佛山市弘泰药物研发有限公司申请6件，而其余的申请人申请量非常均衡，未大量集中于某一个或几个申请人，包括国内和国外制药公司在内的7家制药企业一共申请22件专利。这一分析表明，该药物专利申请非常分散，并未被垄断形成严密的专利网，这也给国企制药企业提供了研发的机遇。
重点主题专利布局分析
基础研发阶段（1990~2014年）主要专利申请状况：这一阶段，沙芬酰胺处于研发早期，专利申请主体集中于原研公司和其他几个公司，中国申请人较少，保护主题主要涉及化合物、衍生物、制备方法和用途等。 通式化合物申请较早。1990年，辉瑞公司就申请专利WO1990014334 A1，最早公开通式化合物N-苯基烷基取
代的A-氨基羧酰胺衍生物及其制备方法，记载其可用于抗帕金森病，并在说明书列举了具体化合物，（S）-2-［4-（3-氟苄氧基） 苄氨基］丙酰胺，即沙芬酰胺。该专利于通过PCT 申请进入中国，公开号CN1047496 A，该专利于1995年2月8日被授权，并于2015年2月8日专利权到期。可见，沙芬酰胺的最早化合物专利申请并非是原研公司纽朗制药公司或赞邦集团，而是辉瑞公司，但纽朗制药公司进行了后续的跟进研究。
针对帕金森疾病，纽朗制药公司于2004年，申请
专利WO2004089353A2，该专利主题是帕金森的方
法，其公开沙芬酰胺或其衍生物和MAO-B 抑制剂在新类型
帕金森病中的新用途，该专利被纽朗公司视为核心专利，
以PCT 途径进入到全球20个国家或地区寻求专利保护，其
美国同族US8283380B2在向FDA 申请上市时被记载于沙
芬酰胺药物的美国橙皮书中，但该专利CN1771030 A 在进
入中国国家阶段时于2010年1月8日以公开不充分为理由
予以驳回。纽朗制药另一专利申请CN102274517 A（同为
帕金森病的方法）在进入中国国家阶段时于2018年4
月16日被授予专利权，该专利将于2024年4月8日专利
权到期。
随后纽朗制药公司在2007年围绕制备方法申请专利
WO2007147491A1，用于获得活性的2-[4-（3-和
2-（氟苄氧基）苄氨基]丙酰胺和它们的盐，特别的得到杂
质含量更低，纯度更高的方法，方法是通过在有多相催化剂
存在下的质子有机溶剂中使希夫碱中间体2－[4－（3－和
2－氟苄氧基）亚苄氨基]丙酰胺类催化加氢来进行。该专
利同样被视作核心专利，而通过PCT 途径进入到23个国家
或地区。其美国同族US8278485B2、US8076515 B2在
向FDA 申请上市时被记载于沙芬酰胺药物的美国橙皮书中，
该专利中国同族CN101472880A、CN103284984A 分别
于2013年2月18日、2016年6月12日被授予专利权，
并将于2027年6月8日专利权到期。
通过分析发现，原研公司纽朗制药公司核心专利主要
涉及联合给药的方法和制备方法，并没有化合物专利。
2006年纽朗制药公司将药物研发及市场独占权转让给默克
公司，
随后默克公司围绕沙芬酰胺进行了一系列布局和申请。
默克公司2009年10月22日申请专利
EP09013361A，对多晶型形式的（S）-2-[4-（3-氟-
苄氧基）-苄氨基]-丙酰胺甲磺酸盐及其制造过程予以
保护，该甲磺酸盐形式的沙芬酰胺也成为美、欧、日、加
拿大被批准为药物的成盐形式，该专利仅进入了欧盟和阿
根廷，并未进入中国。2011年2月8日，默克公司申请
图2 专利申请人国家分布情况图3 专利申请人申请量排名图4 沙芬酰胺专利时间轴
中国科技信息2021年第10期·CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION May.2021◎专利分析
WO2011098456A1， 保护沙芬酰胺对晚期特发性帕金森患者，患有Ldopa引起的运动障碍的。
除了上述专利，纽朗制药公司还积极申请新用途专利，WO2007144153A3保护α-aminoamide衍生物用于处理的认知障碍，WO2005018627A1保护α-氨基酰胺衍生物用作抗炎剂。EP1438956A1公开通式化合物氨基酰胺衍生物用于抗偏头痛， US8519000B2，对化合物作为钠和或钙通道调节剂进行保护，缓解和的一个宽范围病理，包括，但不局限于，神经，认知，精神病，炎性，泌尿和胃肠道疾病。US20110014304A1 用于精神疾病。另外其他单位也进行相关研究。 Monash 大学申请的US20040013620 A1，抗帕金森药物可以选择沙芬酰胺，并将其用于药物的透皮递送，BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH申请WO2010010138A1，对药物组合物进行保护，该药物是普拉克索和所述的钙通道阻断剂组合。申请人 PADUA大学申请US20120329800A1保护单胺氧化酶抑制剂肌营养不良及相关疾病。
商业研发阶段（2015~2020年）主要专利申请状况
随着沙芬酰胺于2015年在欧洲、2017年在美国的上市，吸引了众多研发主体，尤其是中国药企的目光。这一阶段呈现鲜明的特点，即各类保护主题不断丰富和增多，申请人数量也显著增多，呈现百家争鸣的阶段。
通过分析，其主题包括各种组合物、晶体、制剂、检测方法、制备方法等，其中制剂占
67%，晶型占20%，检测方法占 11.11%，制备方法占17.78%，组合物占15.56%，新用途占 8.88%。围绕制剂的类型主要申请了普通片、缓释片、水针剂及、口腔速溶膜、胃溶型微丸片、分散片、软胶囊、微乳制剂、口崩片、掩味颗粒等，围绕晶型主要申请了沙芬酰胺甲磺酸盐多种晶型，氢溴酸盐、盐酸盐晶型。制备方法则主要围绕制备甲磺酸沙芬酰胺的方法、高纯度沙芬酰胺的制备方法、工业化沙芬酰胺甲磺酸盐、合成沙芬酰胺杂质的方法、高纯度沙芬酰胺游离碱的制备方法等。检测方法方面，有甲磺酸沙芬酰胺有关物质的检测方法、沙芬酰胺中甲磺酸异丙酯含量的测定方法、4-（3-氟苄氧基）苯甲醛中异构体杂质含量的检测方法、沙芬酰胺中间氟苄溴含量的测定方法、液相谱法分离测定甲磺酸沙芬酰胺及其有关物质的方法等。组合物则主要保护甲磺酸沙芬酰胺及其他药物的组合，例如与酒石酸匹莫范林组合物，新用途则主要包括与多巴胺D1受体细胞内途径相关的疾病或病症、与炎体活化相关的病理或病症、肌强直等。
通过分析，在此阶段，国内申请人主要关注的是晶体、制剂、检测方法、制备方法等类型，且申请人数
量多，各类专利分散于不同申请人，这进一步说明了我国作为制药大国的主体地位。而国外申请人主要关注的则是组合物、新用途类型，2020年申请人NEURODERM LTD还申请了包含左旋多巴酰胺衍生物的药物组合物及其用途的WO2020178810A1，也体现了国外申请人在基础研究上的意愿更强烈。
沙芬酰胺在中国有效重点专利
截止目前，沙芬酰胺在中国授权且有效的重点专利有11项，包括生产方法、晶型、检测方法、疾病方法等。得益于较早的专利申请和布局，11项专利中，原研公司纽朗制药有限公司有5项核心专利都处于专利权维持状态，足见公司对中国市场的重视。这授权的5件专利CN102274517A、CN101472880A、CN103284984A、CN102512406A、CN101896456A分别将于2024/04/08、2027/06/08、2027/06/08、2027/06/13、2028/12/01日到期，仿制药企业应注意规避。
小结与建议
党的十八大以来，多次强调要建立高效的知识产权综合管理体制，打通知识产权创造、运用、保护、管理、服务全链条，在政策影响下，创新主体知识产权保护意识以及专利布局理念不断增强，国内药企积极通过专利申请对技术创新予以保护。通过对沙芬酰胺药物专利情况详细分析，笔者给国内企业以下四点建议：
第一，沙芬酰胺药物具有良好市场开发前景。全球帕金森患者与日俱增，而患者中近一半在中国，我国作为帕金森第一大国，帕金森药物市场需求巨大，然而帕金森新药上市较少，老药左旋多巴仍是药物的最主要药物，沙芬酰胺作为新药一种，其用于特发性帕金森病中晚期，尤其对“关闭”期效果良好。沙芬酰胺药物专利申请较分散，原研公司并未构成严密的专利壁垒，易于突破，为国内药企研发创新创造了较好条件。
第二，国内药企可以在沙芬酰胺组合物、联合用药以及新用途上加大研发力度，尤其可以从疗效、耐受性和不良反应、协同作用以及药物新的作用机理等方面寻求突破口。目前沙芬酰胺专利申请中，国内申请人主要着眼于制备方法、晶体和剂型，而国外申请人则更多的关注新用途、联合给药等。新用途、联合给药、组合物在药物二次开发中占据一席之地，这不失为一种快速、有效的研发和申请策略，也是延长专利保护、巧妙绕过专利防御墙的策略之一。
第三，盯紧原研药企重点有效专利，在政策范围内予以抢先仿制。原研公司最早的“帕金森方法”专利 CN102274517A将于2024年4月8日到期。国家对于药品注册出现新政策，包括认可创新药的境内外同步研发在获得临床试验数据，以及具备完整可评价的生物等效性数据的在开展仿制药研发数据，给仿制要企提供抢仿政策空间。
第四，加强药企间合作，积极“走出去”，寻求国家专利保护。沙芬酰胺研发成功离不开原研药企纽
朗制药公司和赞邦集团的紧密合作。国内企业应正视中国与国外的研发差距，药企间应取长补短，一同合作研究开发新药。作为创新成果，积极通过利用PCT申请，对技术创新在国家予以保护，为国外市场开拓抢占堡垒。
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