(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210142904.2
(22)申请日 2022.02.16
(71)申请人 汉瑞药业（荆门）有限公司
地址 448000 湖北省荆门市掇刀区兴化三
路1号
(72)发明人 羊智成 柴金柱 李堃
(74)专利代理机构 武汉凌达知识产权事务所
(特殊普通合伙) 42221
专利代理师 刘念涛
(51)Int.Cl.
C07D 233/90(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了依托咪酯的晶型Ⅰ，在25℃下
的X射线粉末衍射图谱在2θ=13.0，16.2，19.6，
22.6，23.1处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±
0.1；还公开了其制备方法，先制备不同于晶型Ⅰ
种，搅动该悬浮液至少5小时进行依托咪酯的结
晶，直到至少80%的其中所含依托咪酯以晶型Ⅰ的
形式存在。权利要求书1页 说明书3页 附图2页CN 114456118 A 2022.05.10
C N 114456118
A
1.依托咪酯的晶型Ⅰ，其特征在于：
（I ）
25℃的X射线粉末衍射图谱在2θ=13.0，16.2，19.6，22.6，23.1处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.1。
2.根据权利要求1所述依托咪酯的晶型Ⅰ，其特征在于，熔点为69～70℃。
3.一种如权利要求1所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
i）将依托咪酯在50℃以上，依次溶于良性有机溶剂和不良有机溶剂，或溶于良性有机溶剂与不良有机溶剂的混合溶剂中，所述混合溶剂中的不良有机溶剂至少占70%；
ii ）将溶液冷却，加入晶型Ⅰ的晶种，搅动悬浮液至少5小时进行依托咪酯的结晶。
4.根据权利要求3所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤i）中先将依托咪酯加入到良性有机溶剂中，升温到50～70℃，再滴加至不良有机溶剂并搅拌半小时。
5.根据权利要求3或4所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的良性有机溶剂为乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈中的一种。
6.根据权利要求3或4所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的不良有机溶剂为环己烷，正庚烷，甲基叔丁基醚，乙醚中的一种。
7.根据权利要求3或4所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤ii）中是在结晶之前加入晶型Ⅰ的晶种。
8.根据权利要求3或4所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤ii）中是在结晶过程中加入晶型Ⅰ的晶种。
权 利 要 求 书1/1页CN 114456118 A
依托咪酯的晶型Ⅰ及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及依托咪酯的新晶型，以及其制备方法。
背景技术
[0002]依托咪酯系一种催眠性静脉全麻药，是咪唑类衍生物，安全性大，是麻醉诱导常用的药物之一。
[0003]在临床应用中主要有两种剂型，第一种是水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液；第二种是脂肪乳剂：依托咪酯溶于20%中长链甘油三脂中制备而成的注射液。[0004]两种剂型除主要溶媒不同外，最主要的区别是渗透浓度不同。水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度；乳剂的渗透浓度为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。
[0005]依托咪酯新晶型对注射液剂型制备有良好的参考作用。因此需要具有优越的生理化学特性的依托咪酯的晶型有利地在药物加工和药物组合物中使用。
发明内容
[0006]本发明的目的之一是提供依托咪酯的晶型Ⅰ，以解决现有的依托咪酯晶型稳定性有待提高而影响生物利用度的问题。
[0007]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：依托咪酯的晶型Ⅰ，化学式为：
（I）
在25℃下的X射线粉末衍射图谱在2θ=13.0，16.2，19.6，22.6，23.1处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.1。
[0008]所述依托咪酯的晶型Ⅰ，其熔点为69～70℃。
[0009]本发明的目的之二是提供上述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：i）将10～100g不同于晶型Ⅰ的依托咪酯在50℃以上的温度下，依次溶于良性有机溶剂和不良有机溶剂中，或溶于良性有机溶剂与不良有机溶剂的混合溶剂中，所述混合溶剂中的不良有机溶剂至少占70%体积；
ii）将溶液降温至20～45℃，加入晶型Ⅰ的晶种，降温至10～30℃搅拌4～6小时，过滤得到7～85g白固体依托咪酯晶型Ⅰ产品。
[0010]所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其步骤i）中先将依托咪酯加入到10～100ml良性有机溶剂中，升
温到50～70℃，再滴加至50～500ml不良有机溶剂并搅拌半小时。[0011]所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其良性有机溶剂为乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈中的一种。
[0012]所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其不良有机溶剂为环己烷，正庚烷，甲基叔丁基
醚，乙醚中的一种。
[0013]所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其步骤ii）中是在结晶之前加入晶型Ⅰ的晶种。[0014]所述依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，其步骤ii）中是在结晶过程中加入晶型Ⅰ的晶种。[0015]本发明的有益效果是：本发明的依托咪酯的晶型Ⅰ，其稳定性都高于现有的依托咪酯晶型，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用，且其溶解度可保持恒定，生物利用度得到提升，对后续制备针剂有比较好的效果，对进一步研究此类药物的疗效具有重要的意义。
附图说明
[0016]图1是本发明依托咪酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图；
图2是本发明依托咪酯晶型Ⅰ的DSC谱图；
图3是本发明依托咪酯晶型Ⅰ的TGA谱图。
具体实施方式
[0017]下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0018]实施例1
本发明公开的依托咪酯的晶型Ⅰ，其化学式为：
（I）
在25℃下的X射线粉末衍射图谱中显示出全部的下列2θ角出峰（包括但不限于），见图1：
d=13.0±0.1
d=16.2±0.1
d=19.6±0.1
d=22.6±0.1
d=23.1±0.1。
[0019]其熔点为69～70℃，见图2和图3。
[0020]实施例2
本发明依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：
在500mL的三口反应瓶中依次加入20g依托咪酯，60ml乙腈，然后在油浴加热至60～70℃，搅拌半小时，滴加200ml环己烷，搅拌半小时溶清。降温至20℃，期间加入晶型Ⅰ的晶种，搅拌5小时。过滤得到18g依托咪酯晶型Ⅰ产品，收率90%，白固体。
[0021]实施例3
本实施例依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：
称取10g依托咪酯加入到10ml乙醇中，升温到50～60℃，滴加50ml正庚烷，搅拌半小时，降温至40～45℃，加入晶型Ⅰ的晶种，降温至20～30℃搅拌4小时，过滤得到7g依托咪酯晶型Ⅰ产品。
[0022]实施例4
本实施例依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：
称取100g依托咪酯加入到100ml四氢呋喃中，升温到50～60℃，滴加500ml正庚烷，搅拌半小时，降温至40～45℃，加入晶型Ⅰ的晶种，降温至20～30℃搅拌4小时，过滤得到85g 依托咪酯晶型Ⅰ产品。
[0023]实施例5
本实施例依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：
称取10g依托咪酯加入到10ml乙酸乙酯中，升温到50～60℃，滴加100ml环己烷，搅拌半小时，降温至40～45℃，加入晶型Ⅰ的晶种，降温至10～20℃搅拌6小时，过滤得到7g依托咪酯晶型Ⅰ产品。
[0024]实施例6
本实施例依托咪酯晶型Ⅰ的制备方法，与上述实施例的不同之处是，取不同于晶型Ⅰ的依托咪酯溶于良性有机溶剂与不良有机溶剂的混合溶剂中，所述混合溶剂中的不良有机溶剂至少占70%体积，其中良性有机溶剂为二氯甲烷，不良有机溶剂为甲基叔丁基醚或乙醚。
[0025]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方
案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，比如步骤i）中是将依托咪酯仅溶于上述良性有机溶剂，或者仅溶于上述非良性有机溶剂，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
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