[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101016304A [43]公开日2007年8月15日
[21]申请号200710073333.7[22]申请日2007.02.12
[21]申请号200710073333.7
[71]申请人河源市制药工程技术研究开发中心
地址517447广东省河源市紫金县蓝塘镇立国制
药
[72]发明人潘行远 [74]专利代理机构深圳市雄杰专利商标代理有限公司代理人王雄杰 王珉
[51]Int.CI.C07D 501/22 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 8 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了一种头孢克肟中间体GVNE的合成
使得母液易于回收再套用，降低了生产成本；另外，
通过先减压蒸馏至物料析出变稠，加入甲醇析晶后
再减压蒸馏，而且在萃取过程中水相再用二氯甲烷
或萃取，以减少物料的损失，提高了溶媒
的回收利用率，并且产品的收率提高了6～8个百分
点。
200710073333.7权 利 要 求 书第1/2页 1.一种头孢克肟中间体GVNE的合成方法，其特征在于，步骤如下： (1)在带通氮气装置的转速可调的干燥的反应罐中加入420～532L 氯代甲烷，88～110L N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，通氮气下降温至5～10℃，加入80～100kg GCLE、24.2～30.2kg三苯基磷、8～10kg碱金属碘化物，通氮气维持温度10～15℃，搅拌60～90分钟，进行膦盐反应； (2)反应毕，加入40～50L 37％甲醛冷却至5～10℃；
(3)20～30分钟内流加1mol/L的碱溶液160～195L，维持温度5～10℃继续搅拌30～60分钟，进行witting反应；
(4)预先在带分液视镜的反应罐中，配制500～600L 0.1mol/L HCl，反应毕将反应液压入此罐，萃取20～30分钟，静置20～30分钟；
(5)分液，有机相转入另一带分液视镜及变速搅拌的反应罐中，水相泵入80～100L氯代甲烷萃取20～30分钟，静置20～30分钟；
(6)分液，弃去水相，合并有机相泵入800～1000L纯水萃取20～30分钟，静置20～30分钟；
(7)分液，有机相转入一个带减压蒸馏装置的反应罐中，水相泵入40～50L氯代甲烷萃取20～30分钟，静置20～30分钟；
(8)分液，弃去水相，合并有机相，用夹套热水升温，控制反应液温度为20～25℃进行减压蒸馏，蒸馏至物料析出，反应液变稠，停止蒸馏，压去夹套热水，开启快速搅拌加入800～1000L甲醇，搅拌60～90分钟析晶；
200710073333.7权 利 要 求 书 第2/2页 (9)当蒸馏后析出的块状物快溶解完时，调低转速，控制内温20～25℃进行第二次蒸馏至体积为600～800L，20～30分钟内流加250～300L 纯水；
(10)加毕，开夹套冷却水降温至0～5℃，维持此温搅拌60～90分钟，放料抽滤，用预先冷却至3～5℃的25％600～800L的甲醇洗涤，40～45℃真空干燥得64～82kgGVNE。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟中间体GVNE的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯代甲烷是二氯甲烷或。
3.根据权利要求1或2所述的头孢克肟中间体GVNE的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱金属碘化物是碘化钠或碘化钾。
4.根据权利要求3所述的头孢克肟中间体GVNE的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱溶液是NaOH
或KOH溶液。
200710073333.7说 明 书第1/8页
头孢克肟中间体GVNE的合成方法
技术领域
本发明属于头孢克肟技术领域，尤其涉及一种头孢克肟中间体GVNE 的合成方法。
背景技术
头孢克肟是第三代口服头孢菌素类抗菌素，其对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的流感菌属(如肺炎链球菌、表皮链球菌)、肺炎球菌及革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、莫拉克氏菌属、淋球菌、奇异变形菌、卡他菌属等显示出比其它口服头孢菌素更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛使用的抗感染口服药物。
生产头孢克肟的必经阶段是合成头孢克肟中间体GVNE，当前合成头孢克肟中间体GVNE的技术状况如下：
(1)在带通氮气装置的反应罐中，加入GCLE、碘化钠、三苯基磷、丙酮、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，通氮气下搅拌，待GCLE溶解后，加入二氯甲烷和甲醛，降温至15～20℃，30分钟内流加NaOH，维持温度继续搅拌；
(2)预先在带分液视镜的反应罐中配制H C l，将反应毕的反应液压至此罐，再泵入二氯甲烷萃取、分液，有机相(下相)转入另一带分液视镜及变速搅拌的反应罐中，泵入纯水萃取，分液，水相弃去，有机相
200710073333.7说 明 书 第2/8页(下相)转入一个带减压蒸馏装置的反应罐中，加入甲醇，搅拌，充分结晶，控制反应液温度为20～25℃减压蒸馏至体积为1000L，30～60分钟内流加300L纯水，纯水加毕后，开夹套冷却水降温至0～5℃，维持此温搅拌一小时，放料抽滤，用预先冷却至3～5℃的25％800L的甲醇和水混合溶液洗涤，45℃真空干燥得GVNE(重量收率72～74％，纯度97％，水分要求≤1％)。
由上可知：此工艺使用了多种的溶媒，母液成分较复杂，不利于回收再套用，而且最终得到的产品其收率在72～74％之间，按此法合成GVNE 其成本较高，不仅收率低，而且溶媒回收较困难。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种头孢克肟中间体GVNE的合成方法，它采用简单的溶剂进行反应，使得母液易于回收再套用，通过先蒸干溶剂再加入甲醇结晶的方法，大大地提高了产品的收率。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案步骤如下：
(1)在带通氮气装置的转速可调的干燥的反应罐中加入420～532L 氯代甲烷，88～110L N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，通氮气下降温至5～10℃，加入80～100kg GCLE、24.2～30.2kg三苯基磷、8～10kg碱金属碘化物，通氮气维持温度10～15℃，搅拌60～90分钟，进行膦盐反应；
(3)反应毕，加入40～50L 37％甲醛冷却至5～10℃；
(3)20～30分钟内流加1mol/L的碱溶液160～195L，维持温度5～
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