专利名称：软膏及软膏制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于局部停滞性良好的软膏及软膏制剂。
以往，人们研究了很多配方的粘着性软膏，例如，已知将聚丙烯酸钠(简称PANA)混炼在油性基剂中，通过粘着在湿润性粘膜表面，而达到保护表面的软膏剂及在软膏剂中含有药物的口腔制剂。见特公昭56-27491和USP-4，059，686。 但是，该软膏制剂，虽然因聚丙烯酸钠吸水变粘稠而粘着在湿润性粘膜表面，但由于在较短时间局部开始崩解，使通过停滞而达到的被覆盖局部粘膜表面的保护性能不能充分发挥。
本发明人进行认真研究结果发现，在油性基剂中同时配合聚丙烯酸盐类的微细粉末及明胶的微细粉末的软膏及软膏制剂，可强烈地粘着在口腔粘膜等的湿润粘膜面上，而且通过停滞而达到的被覆保护性能也非常好。
本发明是关于(1)在由聚丙烯酸盐类的微细粉末、明胶的粉末及油性基剂组成的软膏及(2)由聚丙烯酸盐类的微细粉末、明胶的油性基剂组成的软膏中含有活性成分的软膏制剂。
本发明所用的聚丙烯酸盐类，一般可举出具有1、2或3价的金属离子的盐。通常在碱金属盐中，以钠盐较为适用。
其分子量，只要不失去本发明的效果，是没有限制的，其中，分子量是10万-1000万为好，更好的是20万-800万，最好的是100万-600万。在30℃的2N-NaOH中，测定的极限粘度值以0.2以上为好，其中，以0.2-1.5克/升为好，更好的是0.4-1.4克/升，最好的是0.6-1.2克/升。平均粒径以100筛目以下为好，更好的是150筛目以下，最好的是200筛目以下。
本发明所用的明胶粉末，通常可以使用一般市售的，一般，其中粘度使用15-65mp左右，好的是20-60mp，更好的是25-50mp，最好的是30-40mp。胶体强度，一般使用50-500bloom左右，好的是100-450bloom，更好的是200-400bloom，最好的是280-350bloom。其平均粒径，与聚丙烯酸盐类一样，以100筛目以下为好，更好的是150筛目以下，最好的是200筛目以下。
接着，作为油性基剂，一般地，只要是用于医药品制剂的就可以，对此没有特别的限制。通常，用于软膏用的油性基剂，例如，可举出烃系油性基剂(凡士林、石蜡、流动石蜡等)、聚乙烯复合软膏(Plastibase)(商品名Skulbu公司)、来自各种植物或动物的天然油脂类、单软膏、亲水凡士林、精制羊毛脂、糊精脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸、角鲨烷及羊毛脂醇等。
油性基剂可以单独使用，也可以2种以上并用，通常，在常温(20-30℃)下为软膏状或固体的油性基剂中并用常温下为液体状的油性基剂，最好调制成固态。作为好的组合，例如，可举出在常温下，为软膏状或固体的油性基剂的聚乙烯复合软膏、凡士林或羊毛脂中的任意1种以上，与在常温下作为液状的流动石蜡等的组合。常温液体物对常温固体物的比例，虽然不能大致确定，但对于常温固体的100份(重量份，以下相同)，一般为0.05-5份左右，更好的是0.1-2份，最好的是0.15-1份左右。
以下说明本发明软膏的各成分配比(重量比例)。先，聚丙烯酸盐类的微细粉末和明胶的粉末之间的混合比例，以∶95-99∶1为好，更好的是10∶90-90∶10，最好的是20∶80-80∶20，将这些混合比例的微细粉末与油性基剂混炼。此时，微细粉末的总量和油性基剂的配比，以重量比表示，为5∶95-70∶30，更好的是10∶90-65∶35，最好的是20∶80-60∶40。
本发明软膏的好的组合比例表示如下油性基剂 100份聚丙烯酸盐微细粉末 约20-约100份好的是 约30-约80份更好的是 约40-约70份明胶粉末 约10-约100份好的是 约15-约80份更好的是 约30-约50份各成分占本发明软膏的全体的比例表示如下油性基剂 约30-约70%好的是 约40-约60%聚丙烯酸盐微细粉末 约10-约50%好的是 约20-约40%明胶粉末是 约2-约30%好的是 约5-约25%其他的添加剂是 0-约20%好的是 0-约10%
本发明软膏可直接用于保护伤口等的湿润部位，根据情况，也可作为假牙固定用的假牙稳定剂使用，但一般地用于配合用药剂等的软膏基剂。
本发明组合物以实质上不含有水份为好，以免妨碍对湿润部位的粘着性，但通常多少含有来自聚丙烯酸盐微细粉末及明胶粉末的水分。对于组合物全体的含水量，若含有实质上不妨碍本发明效果的量(例如约7%以下左右)也是可以的。在常温下，液态的醇类等，由于对本发明组合物的软膏的性质有影响，一般以不含有为好。
作为在本软膏制剂中含有的活性成分粉末，对于药理活性物质等，应是以对口腔内粘膜疾病、牙周炎等的牙科疾病有效成分为主体，进而，也可以是由粘膜局部吸收，达到全身疾病药物的任何范围的物质。例如，可举出地塞米松、丙酮缩去炎松、醋酸氢化可的松琥珀
酸钠等的副肾皮质荷尔蒙、消炎镇痛剂、消炎酶剂、甘菊环烃、盐酸吗啉双胍制剂等的杀菌剂、二甲胺四环素等的抗生物质、争光霉素、匹来霉素等的癌化学疗法剂、利多卡因等的局部麻醉剂、EGF等的血管扩张剂、镇咳去痰剂、硝酯甘油等的抗心绞痛剂、止血剂、荷尔蒙剂、消化器官用剂、降血糖剂及等。其平均粒径在100筛目以下，更好的是150筛目以下，最好的是200筛目以下。
本发明的软膏制剂的活性成分的比例，依药剂而不同，不能一概而论，只要能有效给药就好，通常对于100份油性基剂，为30份以下左右，好的是10份以下，而根据活性成分，也可以是0.0001%左右。药剂为副肾皮质荷尔蒙时，活性成分为1份-0.005份左右，好的是0.7-0.01份左右。
本发明的软膏及软膏制剂，进一步根据其使用目的，也可以添加各种高分子及表面活性剂等。例如作为合成高分子，可举出聚羧乙烯制剂、甲基纤维素类、乙基纤维素类、羟甲基纤维素类、羟丙基甲基纤维素类、羧甲基纤维素，上述的高分子的平均粒径，与聚丙烯酸盐类一样，是100筛目以下，更好的是150筛目以下，最好的是200筛目以下。这些高分子化合物占软膏及软膏制剂全体的比例，通常是0-20重量%，好的是0-10重量%。
试验对于实施例记载的本发明的软膏剂及对比例(PANA单独配制品)，用1)通过测定撕剥力对粘着力的评价及2)在水中的凝胶化程度的评价的二个方法进行比较。 另外，测定撕剥力结果的评价，表示了软膏制剂与粘膜的粘着力。另一方面，水中的凝胶化程度的评价大致表示软膏制剂凝胶化后、被覆粘膜的厚度，软膏制剂涂在粘膜的伤口上(口疮性口腔炎等)，通过减缓性的作用来作为止痛的指标。
试验例1)撕剥力的测定在雷奥计(不动工业制NRM-2010J-CW)的支持台及主轴的顶端固定无纺布，在每1cm2上含浸人工唾液16mg后，在支持台侧的无纺布上适量涂布各软膏制剂，对于软膏制剂，以40g的荷重按下主轴，静置2分钟后，降下支持台，测定撕开两块无纺布时的力。
在表1表示了实验结果。本发明软膏制剂，与只含有作为粘着性成分的聚丙烯酸盐粉末的软膏制剂(PANA单独配制品)比较，撕开两块无纺布需要更强的力，显示具有更高的粘着性。
表1 撕剥力的比较撕剥力 撕剥力的比本发明软膏制剂(实施例1) 29.4g 100PANA单独配制品 21.6g 74*PANA单独配制品配方地塞米松 0.1份流动石蜡 0.25份聚丙烯酸钠 30份聚乙烯复合
软膏50W 69.65份试验例2)凝胶化程度的评价在多个丙烯酸树脂板上，涂布一定量(厚0.4mm、直径16mm)各软膏制剂，将其在人工唾液中浸渍30分钟-3小时，每隔一定时间取出，放在雷奥计(不动工业制NRM-2010J-CW)的支持台上，在丙烯酸树脂板上形成的软膏凝胶的表面上设定主轴的顶端，将支持台以2厘米/分的速度移动，将荷重加在凝胶上，测定加在主轴上的阻力为200克时的时间(大致达到支持台的时候)。
表2表示了实验结果。本发明的软膏制剂，在人工唾液中浸渍后，迅速凝胶化，将荷重加在凝胶上，到达最大荷重(200g)的时间，与PANA单独配合品相比较为更长，即表示形成稳定的凝胶。其结果表明，本发明软膏与PANA单独配制品相比较，对患部具有更高的被覆性。
表2 凝胶化程度的评价人工唾液浸渍时间试样 30分 1小时 2小量 3小时本发明软膏制剂 4.2秒 7.0秒 9.9秒 11.0秒(实施例1)PANA单独配制品 0.4秒 2.3秒 2.6秒 3.4秒＊对于人工唾液浸渍后的凝胶，加在雷奥计上的主轴的阻力到达200g的时间(秒)。
本发明软膏制剂，由于粘着性高，且凝胶化程度也高，可期望药剂能良好地粘着在粘膜上，而且由于被覆粘膜的伤口，对防止疼痛是有用的。
实施例1使用磨碎机，在聚乙烯复合软膏50W 49.65份中，加入地塞米松0.1份和流动石蜡0.25份的均匀混合物，然后，加入粘度32mp、胶体强度327bloom、粒度200筛目全通过的明胶粉末20份，进行混炼，再加入极限粘度值0.86克/升(2N-NaOH)、粒度200筛目全通过的聚丙烯酸钠粉末30份，充分均匀混炼后，填充到软膏用管筒内。
实施例2使用磨碎机，在聚乙烯复合软膏50W 49.65份中，加入地塞米松0.1份及流动石蜡0.25份的均匀混合物，接着，加入粘度37mp、胶体强度306bloom、粒度150筛目的全通过的明胶粉末16份及粒度150筛目全通过的羧甲基纤维素钠(纤胶HP-314HS)4份，进行混炼，再加入极限粘度值0.95克/升(2N-NaOH)、粒度200筛目全通过的聚丙烯酸钠粉末30份，充分均匀混炼后，充填到软膏用管筒中。
实施例3使用磨碎机，在白凡士林50份中，加入丙酮缩去炎松0.1份和流动石蜡0.4份的均匀混合物，接着，加入粘度37mp、胶体强度306bloom、粒度100筛目全通过的明胶粉末10份和粒度150筛目全通过的羟丙基甲基纤维素10份，进行混炼，再加入极限粘度值0.95克/升(2N-NaOH)、粒度150筛目全通过的聚丙烯酸钠粉末29.5份、充分均匀地混炼后，充填到软膏用管筒中。
实施例4使用磨碎机，在聚乙烯复合软膏50W 50份中，加入醋酸氢化可的松琥珀酸钠0.1份和流动石蜡0.25份的均匀混合物，接着，加入粘度32mp、胶体强度327bloom、粒度200筛目全通过的明胶粉末19.65份，进行混炼后，再加入极限粘度值0.95克/升(2N-NaOH)、粒度150筛目全通过的聚丙烯酸钠的粉末30份，充分均匀地混炼后，充填到软膏用管筒中。
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