[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1772738A [43]公开日2006年5月17日
[21]申请号200510026517.9[22]申请日2005.06.07
[21]申请号200510026517.9
[71]申请人上海医药工业研究院
地址200040上海市北京西路1320号
[72]发明人张庆文 许艳艳 时惠麟 [74]专利代理机构中原信达知识产权代理有限责任公司代理人罗大忱
[51]Int.CI.C07D 215/22 (2006.01)A61K 31/496 (2006.01)A61P 25/18 (2006.01)
权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明提供一种适合药用的阿立哌唑晶型及其
制备方法。所制备的阿立哌唑晶型稳定，吸湿性低；
所用制备方法简便，省时省能。用这种阿立哌唑晶
型制备的药物制剂溶出度不随时间而下降。
200510026517.9权 利 要 求 书第1/2页 1.一种具有如下理化性质的无水阿立哌唑晶型(以下称α晶型无水阿立哌唑)： (1)熔点范围为138.5-140.5℃；
(2)差示热分析(DSC)图谱中在141.166℃附近有一个吸热峰(加热速率10.00℃/min)；
(3)红外光谱中在2946、2812、1677、1627、1595、1577、1447、1378、1241、1198、1173、960、857和778cm-1有较强吸收峰；
(4)粉末X-射线衍射谱中在2θ＝10.98°、14.30°、16.54°、19.28°、20.32°、22.02°和26.60°处有特征峰。
2.一种制备权利要求1的α晶型无水阿立哌唑的方法，包括将阿立哌唑加热溶解于适当的有机溶剂，然后在快速冷却和搅拌下使结晶快速而均匀地析出。滤集析出的结晶，只需干燥除去溶剂后即得。
3.权利要求2的方法，其中有机溶剂是无水乙醇、乙腈或甲苯；重结晶母液的浓度是每克阿立哌唑溶解于4-50毫升重结晶溶剂；冷却速率范围为3-60℃/m i n，搅拌速率范围为10-900r p m。
4.一种制备权利要求1的α晶型无水阿立哌唑的方法，包括将阿立哌唑在室温至回流温度范围内溶解于一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂，然后，在搅拌下加入另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂，使结晶快速而均匀地析出，滤集析出的结晶，只需干燥除去溶剂后即得。
200510026517.9权 利 要 求 书 第2/2页 5.权利要求4的方法，其中对阿立哌唑溶解度较大的溶剂是四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，将每克阿立哌唑溶解于0.5-50毫升上述溶剂；对阿立哌唑溶解度较小的溶剂是正己烷或正庚烷，每毫升对阿立哌唑溶解度较大的溶剂中加入对阿立哌唑溶解度较小的溶剂1-10毫升，以确保阿立哌唑充分析出；搅拌速率范围为10-900rpm。
6.一种制备药物制剂的方法，包括将α晶型无水阿立哌唑与药物载体混合。
7.权利要求6所说的药物制剂，用于精神分裂症。
200510026517.9说 明 书第1/7页
阿立哌唑晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗精神病药阿立哌唑(aripiprazole)的一种适合药用的晶型及其制备方法。
背景技术
阿立哌唑是一种非典型抗精神病药，用于精神分裂症。阿立哌唑的化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，CAS登录号为129722-12-9，化学结构式为：
P C T专利申请W O03/026659公开了B、C、D、E、F和G等六种无水阿立哌唑晶型及其制备方法。其中，吸湿性低且适用于药物制剂的无水阿立哌唑结晶B的制备，需将特别制备的阿立哌唑水合物A在100℃加热18h，然后在120℃加热3h。该方法既耗时又耗能。
发明内容
我们发现，可通过将阿立哌唑加热溶解于适当的有机溶剂，然后采用下述两种方法之一使结晶快速而均匀地析出：方法一，在快速冷却和搅拌下析晶；方法二，通过加入一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂使结晶析出。滤集析出的结晶，只需干燥除去溶剂后，即可得到一种吸湿性低且适用于药物制剂的稳定的无水阿立哌唑晶型(以下称α晶型无水阿立哌唑)。本结晶工艺无需特殊的操作，省时省能。
200510026517.9说 明 书 第2/7页 所采用的作为起始原料的阿立哌唑可以按照中国专利C N1028104C或中国发明专利申请C N1504461A(申请号为02150807.0)制备，可以是纯品或粗品；可以包括各种晶型，如WO 03/026659中所阐述的I型、II型、B、C、D、E、F、G及其混合物等。
结晶方法一所采用的有机溶剂，可以是低级醇(如无水乙醇)、乙腈或甲苯，冷却速率范围为3-60℃/min，搅拌速率范围为10-900rpm。重结晶母液的浓度可以是每克阿立哌唑溶解于4-50毫升重结晶溶剂，更好每克阿立哌唑溶解于6-30毫升重结晶溶剂，最好每克阿立哌唑溶解于8-12毫升重结晶溶剂；如果将热的重结晶溶液在搅拌下缓慢降温析晶，或者静置析晶，将得不到α晶型无水阿立哌唑，而是得
到一种溶解度较差的晶型(以下称β晶型无水阿立哌唑)(熔点147.4-148.2℃，差示热分析(D S C)图谱中在150.666℃和149.939℃附近各有一个吸热峰(加热速率10.00℃/min))。
结晶方法二所采用的有机溶剂是由一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂(如四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷)和另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂(如正己烷或正庚烷)所组成的混合溶剂。首先，将阿立哌唑在室温至回流温度范围内溶解于一种对阿立哌唑溶解度较大的溶剂；视溶解度大小的不同，将每克阿立哌唑溶解于0.5-50毫升溶剂，更好每克阿立哌唑溶解于1-30毫升溶剂，最好每克阿立哌唑溶解于2-10毫升溶剂。然后，在搅拌下加入另一种对阿立哌唑溶解度较小的溶剂，通常每毫升对阿立哌唑溶解度较大的溶剂中需加入对阿立哌唑溶解度较小的溶剂1-10毫升，以确保阿立哌唑充分析出。搅拌速率范围为10-900rpm。
所制备的α晶型无水阿立哌唑具有如下理化性质：
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