(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610853110.1
(22)申请日 2016.09.26
(71)申请人 扬子江药业集团有限公司
地址 225321 江苏省泰州市高港区扬子江
南路1号扬子江药业集团有限公司
(72)发明人 吕慧敏 孙元朋 杨英杰 孟蓉蓉
(74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理
有限公司 11262
代理人 牛利民 郑霞
(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)
A61K 31/165(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/04(2006.01)
A61K 47/12(2006.01)A61P 25/16(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本申请公开了一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由
下列重量百分比的各组分制成：甲磺酸沙芬酰胺
50％～55％、微晶纤维素25％～45％、交联聚维
酮3％～20％、硬脂酸镁0.5％～2％和胶态二氧
化硅0.1％～1％。此外，还公开了所述甲磺酸沙
芬酰胺片的制备方法，该方法采用粉末直接压片
法，生产工艺简单，缩短了产品的生产周期，降低
了生产成本，而且制备的甲磺酸沙芬酰胺片质量
稳定可靠，
溶出度高且与原研制剂一致。权利要求书2页 说明书10页 附图1页CN 106361711 A 2017.02.01 C N 106361711
A
1.一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
2.根据权利要求1所述的甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
3.根据权利要求2所述的甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
或
或
或
4.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述交联聚维酮的型号为CL、或XL-10。
5.根据权利要求4所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述交联聚维酮的型号为CL。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述微晶纤维素的型号为PH-302。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述甲磺酸沙芬酰胺是经过微粉化处理的，粒径在50um以下。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片，其中，所述甲磺酸沙芬酰胺为A晶型的甲磺酸沙芬酰胺。
9.权利要求1至8中任一项所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甲磺酸沙芬酰胺原料药进行微粉化处理，称取处方量的经过微粉化处理之后的甲磺酸沙芬酰胺原料；
(2)将步骤(1)得到的经过微粉化处理之后的甲磺酸沙芬酰胺依次与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅混合；
(3)检测含量，调节压片压力为3～6kg，压片。
10.根据权利要求9所述的甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法，其中，所述微粉化处理是用粉碎机进行粉碎。
甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法
技术领域
[0001]本申请属于药物制剂领域，具体涉及一种帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease，PD)的药物甲磺酸沙芬酰胺片及其制备方法。
背景技术
[0002]甲磺酸沙芬酰胺是由Newron公司及其市场合作伙伴Zambon公司开发，用于帕金森病的一种新型口服药物，在2015年2月获EMA批准上市，剂型为薄膜包衣片剂，商品名为Xadago，规格为50mg、100mg(以沙芬酰胺计)。甲磺酸沙芬酰胺用于中晚期症状波动的特发性帕金森病成年患者，作为稳定剂量的左旋多巴单药或与其他帕金森药物联合的辅助用药。
[0003]甲磺酸沙芬酰胺的化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，英文名为Safinamide mesylate，分子式为C18H23FN2O5S，分子量：398.449，结构式如下：
[0004]
[0005]帕金森是仅次于阿尔茨海默症的第二大常见老年慢性神经退化疾病，好发于中老年人。临床主要
以震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡觉行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。主要病理特征为黑质多巴胺能神经元变性缺失及路易小体形成。
[0006]沙芬酰胺是一种α-氨基酰胺衍生物，其具有多种作用机制，不仅可高选择性及可逆性抑制单胺氧化酶B(MAO-B)，还可以抑制多巴胺再摄取，阻断电压依赖的钠通道、调节钙通道，从而抑制谷氨酸释放，而对MAO-A没有作用。另外，临床前研究也发现，MAO-B抑制剂具有神经保护作用，能够减慢和延缓疾病的进展。
[0007]甲磺酸沙芬酰胺原料为白至类白的粉末，其在低pH条件下易溶，在中性或碱性条件下几乎不溶。因此，要将甲磺酸沙芬酰胺制备成片剂等口服固体制剂需解决制剂产品的溶出度问题，且需符合其他片剂的质量指标要求。
[0008]中国专利CN105456214A公开了一种甲磺酸沙芬酰胺片剂及其制备方法，组分包括甲磺酸沙芬酰胺、谷氨酸、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K30、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，经过湿法制粒，压片，由公开的溶出结果可知，样品在5分钟溶出达到100％。
[0009]中国专利CN104546747A公开了一种含有甲磺酸沙芬酰胺的药物组合物及其制备方法，该组合物由甲磺酸沙芬酰胺、水溶性赋形剂、水溶性聚合物粘合剂、崩解剂及润滑剂组成，工艺控制甲磺酸沙芬酰胺90％或更多粒子的粒径为5-50μm，且未公开药物组合物与原研产品的溶出曲线对比结果。经重复
该方法后发现，该方法制备得到的药物组合物的性
质及溶出曲线与原研药物有较大差距。
[0010]上述方法中CN105456214A在处方中加入了谷氨酸和十二烷基硫酸钠作为助溶剂增加药物溶出，容易产生混合不均匀的问题。而CN104546747A公开的方法虽然包括粉末直接压片，但公开的组方中赋形剂为水溶性赋形剂，且制备得到的药物组合物溶出结果不理想，疗效无法保证。根据CN104546747A实施例制得的品的溶出结果及CN105456214A公开的溶出结果，与原研市售产品进行溶出对比，结果表明：上述专利样品与原研产品相比相似因子f2均小于50，两种样品在5～15分钟的溶出量均远高于原研产品，溶出与原研不相似。本领域技术人员可知，如果药物释放过快，会对体内吸收的速度和程度造成影响，易造成瞬时血药浓度过高，影响药物的安全性和有效性，也不满足当前形势下质量与疗效一致性评价的技术要求。
[0011]粉末直接压片法(direct compression method)是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，省去了制粒步骤，简化了工艺。此外，甲磺酸沙芬酰胺原料在高湿条件下容易转晶，采用粉末直接压片法可降低湿法制粒工艺对成品稳定性带来的风险。为了进一步使甲磺酸沙芬酰胺片的溶出度符合要求，制备得到生物利用度高，具有确切疗效，且质量符合要求的甲磺酸沙芬酰胺片，有必要对粉末直接压片的方法进行研究。
发明内容
[0012]本申请的发明人开发了一种甲磺酸沙芬酰胺片及制备方法，采用粉末直接压片的方法，简化了工艺步骤，缩短了产品的生产周期，制备得到的甲磺酸沙芬酰胺片溶出度高，与原研制剂一致，且稳定性好。
[0013]本申请的目的是提供一种溶出度高、且质量稳定的甲磺酸沙芬酰胺片。
[0014]本申请的另一个目的是提供上述甲磺酸沙芬酰胺片的制备方法。
[0015]具体地说，本申请提供一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
[0016]
[0017]在本申请的优选实施方案中，本申请提供了一种甲磺酸沙芬酰胺片，是由下列重量百分比的各组分制成：
[0018]
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