(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811299227.5
(22)申请日 2018.11.02
(71)申请人 中国农业大学
地址 100094 北京市海淀区圆明园西路2号
(72)发明人 任发政 张筱琳 赵亮 张明
(74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理事
务所(普通合伙) 11201
代理人 赵天月
(51)Int.Cl.
A61K 35/745(2015.01)
A61P 13/12(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
A61K 49/00(2006.01)
A61K 31/7048(2006.01)
A61K 33/44(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提出了动物双歧杆菌A6在制备保健
品中的用途，该保健品用于缓解慢性肾病。发明
人通过实验发现，动物双歧杆菌A6能通过调节肠
道微环境，改善肠道代谢，达到抑制肠源性尿毒
作用，动物双歧杆菌A6所制备的保健品能有效用
于缓解慢性肾病。权利要求书1页 说明书20页 附图10页CN 111135197 A 2020.05.12
C N 111135197
A
1.动物双歧杆菌A6在制备保健品中的用途，所述保健品用于缓解慢性肾病。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述慢性肾病包括选自肾损伤、肾脏纤维化、代偿性肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾衰竭以及尿毒症的至少之一；
任选地，所述保健品用于下列的至少之一：
调节肠道微生态、改善肠道代谢、抑制肠源性尿毒症毒素的产生、抑制艰难梭菌的生长；
任选地，所述肠源性尿毒症毒素为硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚。
3.动物双歧杆菌A6在制备药物中的用途，所述药物用于调节艰难梭菌的含量。 4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述调节艰难梭菌的含量为下调艰难梭菌的含量。
5.一种筛选药物的方法，所述药物用于缓解慢性肾病，其特征在于，
为动物模型给予候选药物，所述动物模型为慢性肾病模型，比较给药前后所述模型中动物双歧杆菌A6的含量，确定所述药物是否为候选药物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，给药后相比与给药前，所述模型中动物双歧杆菌A6的含量升高，是所述药物为目标药物的指示。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括，给药后相比与给药前，所述模型中肠道艰难梭菌含量减少，是所述药物为目标药物的指示；
任选地，所述方法进一步包括：比较给药前后所述模型的下列的至少之一的变化：肠源性尿毒症毒素、血肌酐、血尿素氮的变化，
其中，给药后所述模型的上述的至少之一减少，是所述候选药物为目标药物的指示；任选地，所述肠源性尿毒症毒素为硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚；
任选地，所述慢性肾病包括选自肾损伤、肾脏纤维化、代偿性肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾衰竭以及尿毒症的至少之一。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于缓解慢性肾病或调节艰难梭菌的含量，所述药物组合物包括动物双歧杆菌A6。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含一种或多种剂；
任选地，所述剂包括AST -120或非达霉素；
任选地，所述调节艰难梭菌的含量为下调艰难梭菌的含量；
任选地，所述慢性肾病包括选自肾损伤、肾脏纤维化、代偿性肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾衰竭以及尿毒症的至少之一。
10.一种药物联合，其特征在于，包括动物双歧杆菌A6和其它可用于或预防慢性肾病的药物，所述其它可用于慢性肾病的药物包括：AST -120或非达霉素。
权 利 要 求 书1/1页CN 111135197 A
动物双歧杆菌A6在制备保健品中的用途
技术领域
[0001]本发明涉及生物制药领域，具体地，本发明涉及动物双歧杆菌A6在制备保健品中的用途，更具体地，本发明涉及动物双歧杆菌A6在制备保健品中的用途、筛选药物的方法、用于缓解慢性肾病的药物组合物以及药物联合。
背景技术
[0002]慢性肾脏病(CKD)会导致血液中尿素等毒素无法通过肾脏代谢而滞留在体内，累积的毒素能借助血液循环流经全身各处，损伤机体各个器官如肾脏、肝脏、脑部、心脏和肠道等，导致贫血、骨折、尿路感染、肺炎、败血症和心脑血管疾病的发病率显著升高。随着CKD 患者肾功能的下降，由各类并发症及CKD引发的整体死亡率会不断增加，众多研究表明CKD 患者最常见的死因是心血管疾病，而不是CKD本身，并且这与CKD的病程无关。此外还有研究表明，5期CKD患者并发癌症的风险明显升高，且风险高低与年龄相关，年轻患者并发癌症的风险最高，随着年龄的增长而逐渐减少。
[0003]肾脏移植是最为有效的慢性肾脏病的手段，但到相匹配的较为困难，这也是限制肾病病人进行肾脏移植的主要原因之一。透析是目前医院中的主要方法，主要是针对未结合的小分子的水溶性物质，且评价透析效率的动力学指标是基于水溶性成分脲素和肌酐的含量来进行评价的。血液透析使用的透析膜基本是亲水或半亲水的，透析液也是一个亲水的环境，但与蛋白结合的小分子至少是部分疏水的，这些组分也只有从蛋白上脱落下来，才可能被透析膜过滤掉。因此，在透析过后一部分与蛋白结合的毒素，依旧难以从患者体内清除，而这些物质会持续对机体产生毒害作用。由于目前的透析手段不能有效地清除血液中的蛋白结合性尿毒症毒素，因此如果想要持续性地降低这类物质可能需要采用新的策略。
[0004]因而，慢性肾病的和预防仍有待开发和改进。
发明内容
[0005]现有技术中公开了相比普通透析患者，结肠切除透析患者血液中有30种代谢产物检测不到或含量很低，其中包括硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、吲哚葡萄糖苷酸、5-羟基吲哚、α-苯乙酰-I-谷氨酰胺5种肠源性尿毒症毒素，说明这些毒素与结肠代谢相关，并且其中硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚与CKD患者的心脑血管死亡率有很强的相关性。
[0006]基于上述事实和问题的发现，发明人通过5/6肾切除手术成功构建了大鼠CKD模型，通过16S rRNA高通量测序和生物信息学方法，研究了动物双歧杆菌A6对5/6肾切除大鼠肠道菌结构的影响，并首次确定了艰难梭菌是动物双歧杆菌A6抑制肾损伤的肠道菌靶点，见图1。因而发明人首次提出了动物双歧杆菌A6可以有效维持5/6肾切除大鼠的残肾功能，同时可以有效改善CKD造成的菌失调，下调艰难梭菌。
[0007]在本发明的第一方面，本发明提出了动物双歧杆菌A6在制备保健品中的用途，所述保健品用于缓解慢性肾病。发明人通过实验发现，动物双歧杆菌A6能通过调节肠道微环
境，改善肠道代谢，达到抑制肠源性尿毒症毒素的产生，保护5/6肾切除大鼠残肾功能的作用，动物双歧杆菌A6所制备的保健品能有效用于缓解慢性肾病。
[0008]根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：[0009]根据本发明的实施例，所述慢性肾病包括选自肾损伤、肾脏纤维化、代偿性肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾衰竭以及尿毒症的至少之一。发明人通过实验发现，动物双歧杆菌A6能够提高肾小球滤过率，改善肾小球硬化和肾脏纤维化状态，进而保护肾功能，同时动物双歧杆菌A6还能够缓解肾小管间质纤维化、降低代偿性肾小球肥大、减少肾损伤、缓解肾衰竭、尿毒症等。进而，动物双歧杆菌A6所制备的保健品可有效用于缓解肾损伤、肾脏纤维化、代偿性肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾衰竭以及尿毒症的至少之一的疾病。
[0010]根据本发明的实施例，所述保健品用于下列的至少之一：调节肠道微生态、改善肠道代谢、抑制肠源性尿毒症毒素的产生、抑制艰难梭菌的生长。发明人首次发现了艰难梭菌能加重肾损伤，同时发明人还首次发现了，艰难梭菌是动物双歧杆菌A6抑制肾损伤的肠道菌靶点，抑制艰难梭菌的生长，能有效抑制肾损伤。发明人还发现了动物双歧杆菌A6主要通过抑制肠道中艰难梭菌等蛋白代谢相关的细菌的增殖，阻止肠源性尿毒症尿素的产生，减少血液中尿毒症毒素的含量，进而阻止尿毒症毒素对肾脏的氧化应激损伤。进而，动物双歧杆菌A6所制备的保健品可以通过调节肠道微生态、改善肠道代谢、抑制肠源性尿毒症毒素的产生、抑制艰难梭菌的生长等至少之一的途径缓解慢性肾病。
[0011]根据本发明的实施例，所述肠源性尿毒症毒素为硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚。发明人发现，动物双歧杆菌A6能够抑制硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚的产生，进而，动物双歧杆菌A6所制备的保健品对硫酸吲哚
酚、硫酸对甲酚引起的肾脏损伤的缓解效果佳。
[0012]在本发明的第二方面，本发明提出了动物双歧杆菌A6在制备药物中的用途，所述药物用于调节艰难梭菌的含量。如前所述，发明人首次发现了动物双歧杆菌A6与艰难梭菌的关系，进而利用动物双歧杆菌A6制备获得的药物能用于调节艰难梭菌的含量。根据本发明的实施例，所述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0013]根据本发明的实施例，所述调节艰难梭菌的含量为下调艰难梭菌的含量。如前所述，发明人首次发现了动物双歧杆菌A6能抑制艰难梭菌的生长，且艰难梭菌会造成肾损伤，进而利用动物双歧杆菌A6制备获得的药物能下调艰难梭菌的含量、缓解肾损伤、保护残肾功能。
[0014]在本发明的第三方面，本发明提出了一种筛选药物的方法，所述药物用于或预防慢性肾病。根据本发明的实施例，所述方法包括为动物模型给予候选药物，所述动物模型为慢性肾病模型，比较给药前后所述模型的动物双歧杆菌A6的含量，确定所述药物是否为候选药物。发明人通过实验发现，动物双歧杆菌A6能通过调节肠道微环境，改善肠道代谢，下调艰难梭菌，达到抑制肠源性尿毒症毒素的产生，保护5/6肾切除大鼠残肾功能的作用。利用根据本发明实施例的上述方法筛选的药物，可有效缓解慢性肾病。
[0015]根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：[0016]根据本发
明的实施例，所述方法进一步包括：给药后相比与给药前，所述模型中动物双歧杆菌A6的含量升高，是所述药物为目标药物的指示。如前所述，动物双歧杆菌A6能通过调节肠道微环境，改善肠道代谢，下调艰难梭菌，达到抑制肠源性尿毒症毒素的产生，保
护5/6肾切除大鼠残肾功能的作用。给药后，模型中动物双歧杆菌A6的含量升高，进而达到慢性肾病的缓解，利用根据本发明实施例的上述方法筛选的药物，可有效用于慢性肾病的缓解。
[0017]根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：给药后相比与给药前，所述模型中肠道艰难梭菌含量减少，是所述药物为目标药物的指示。发明人首次发现了艰难梭菌能加重肾损伤，抑制艰难梭菌的生长，能有效抑制肾损伤。艰难梭菌含量的减少能进一步有效指示目标药物能用于缓解慢性肾病。
[0018]根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：比较给药前后所述模型的下列的至少之一的变化：肠源性尿毒症毒素、血肌酐、血尿素氮的变化，其中，给药后所述模型的上述的至少之一减少，是所述候选药物为目标药物的指示。肠源性尿毒症毒素、血肌酐、血尿素氮的至少之一减少能进一步有效指示目标药物能用于缓解慢性肾病。
[0019]根据本发明的实施例，所述肠源性尿毒症毒素为硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚。硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚的减少能更进一步有效指示目标药物能用于缓解慢性肾病。
[0020]根据本发明的实施例，所述慢性肾病包括选自肾损伤、肾脏纤维化、代偿性肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾衰竭以及尿毒症的至少之一。
[0021]在本发明的第四方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物用于缓解慢性肾病或调节艰难梭菌的含量，所述药物组合物包括动物双歧杆菌A6。如前所述，动物双歧杆菌A6能通过调节肠道微环境，改善肠道代谢，达到抑制肠源性尿毒症毒素的产生，保护5/6肾切除大鼠残肾功能的作用，进而动物双歧杆菌A6能有效用于缓解慢性肾病；同时发明人还首次发现了艰难梭菌与动物双歧杆菌A6的关系，以及艰难梭菌会造成肾损伤。根据本发明实施例的包含动物双歧杆菌A6的药物组合物可有效用于缓解慢性肾病。
[0022]根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0023]根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包含一种或多种剂。根据本发明的实施例，所述剂用于慢性肾病。由此，根据本发明的实施例的药物组合物能更加有效地用于或者缓解慢性肾病。
[0024]根据本发明的实施例，所述剂包括AST-120或非达霉素。由此，根据本发明的实施例的药物组合物能更进一步有效地用于或者缓解慢性肾病。
[0025]根据本发明的实施例，所述慢性肾病包括选自肾损伤、肾脏纤维化、代偿性肾小球肥大、肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾衰竭以及尿毒症的至少之一。
[0026]根据本发明的实施例，所述调节艰难梭菌的含量为下调艰难梭菌的含量。如前所述，发明人首次发现了动物双歧杆菌A6能抑制艰难梭菌的生长，且艰难梭菌会造成肾损伤，进而包括动物双歧杆菌A6的药物组合物能下调艰难梭菌的含量、缓解肾损伤、保护残肾功能。
[0027]在本发明的第五方面，本发明提出了一种药物联合。根据本发明的实施例，包括动物双歧杆菌A6和其它可用于或预防慢性肾病的药物，所述其它可用于或预防慢性肾病的药物包括：AST-120或非达霉素。动物双歧杆菌A6联合AST-120或非达霉素，同时或分时使用，其对慢性肾病的效果更加显著。
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