(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010165520.3
(22)申请日 2020.03.11
(71)申请人 泊诺（天津）创新医药研究有限公司
地址 300457 天津市滨海新区自贸试验区
（东疆保税港区）鄂尔多斯路599号东
疆商务中心A3楼903（天津东疆商服商
务秘书服务有限公司自贸区分公司托
管第255号）
(72)发明人 沈载宽 韩学文
(74)专利代理机构 天津市尚文知识产权代理有
限公司 12222
代理人 郭平平
(51)Int.Cl.
C07D 505/20(2006.01)
C07D 505/02(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)A61K 31/5365(2006.01)
(54)发明名称
及应用
(57)摘要
本发明提供一种氟氧头孢钠的晶型，所述晶
型的X射线衍射图谱中包含以下2θ角所示的X射
线衍射峰：5.2°±0.2°和16.2°±0.2°。此外，本
发明还公开了所述晶型化合物的制备方法、药物
组合物以及它们在制备抗细菌感染药物中的应
用。本发明的制备方法得到的新晶型与冻干工艺
于无定形形态的稳定性，
这意味着本发明的晶型在有效期内有较少的降解杂质生成，以及较低的
药品存储条件要求，
具有良好的药用使用前景。权利要求书1页 说明书9页 附图2页CN 111187285 A 2020.05.22
C N 111187285
A
1.一种式(Ⅰ
)所示氟氧头孢钠的晶型，
其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ值表示的位置具有特征峰：5.2°±0.2°和16.2°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ值表示的位置具有特征峰：5.2°±0.2°、1
3.1°±0.2°、1
4.4°±0.2°、1
5.2°±0.2°、1
6.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.4°±0.2°、25.9°±0.2°和26.3°±0.2°；
优选地，所述晶型的X射线粉末衍射图基本上与图1相同。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的DSC图谱在170.5℃有主要吸热峰。
4.一种权利要求1～3中任一项所述的氟氧头孢钠的晶型的制备方法，其特征在于包括步骤：将氟氧头孢酸溶解于醇溶剂中，加入碳酸氢钠水溶液调节溶液pH至4.5-6.0之间，搅拌至溶液冷却析晶，过滤后真空干燥，得到所述晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述醇溶剂的体积与所述氟氧头孢酸的质量之比为5～30ml：1g；所述醇溶剂为异丁醇与乙二醇按体积比1:1混合得到；
优选地，所述醇溶剂的体积与所述氟氧头孢酸的质量之比为10～18ml：1g。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述碳酸氢钠水溶液的质量浓度在5wt％以上，优选0℃～30℃的饱和水溶液浓度。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述冷却析晶的温度为-30℃～0℃，优选-25℃～-10℃，进一步优选-20℃。
8.一种权利要求1-3中任一项所述的氟氧头孢钠的晶型在制备抗细菌感染药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-3中任一项所述的氟氧头孢钠的晶型以及药学上可接受的药用辅料。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊、注射液或注射用粉末；
优选地，所述药物组合物为含有100毫克～2000毫克所述晶型的片剂、胶囊、注射剂或注射用粉末；
进一步优选地，所述药物组合物为含有500mg～1000mg所述晶型的注射用粉末。
权 利 要 求 书1/1页CN 111187285 A
氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用
技术领域
[0001]本发明涉及药物晶体技术领域，尤其涉及一种氟氧头孢钠的新晶型、制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
[0002]氟氧头孢钠是一种广谱的氧头孢烯类抗生素，由日本盐野义于1982年开发制备，对氧杂头孢烯母环7位与3位侧链进行了结构修饰，使其具备了对革兰氏阴性菌的活性，并且还进一步增强了对革兰氏阳性菌的活性。由于具备双硫醚结构，氟氧头孢钠表现出了较低的肾毒性。该药于1988年首次在日本上市。氟氧头孢钠属于广谱的氧杂头孢菌素抗菌药物，对β-内酰胺酶十分稳定，其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似。氟氧头孢对金葡菌的抗菌作用很强，特别是对耐药性金葡菌包括耐甲氧苯青霉素金葡菌(MRSA)抗菌作用很强；对革兰氏阳性菌、阴性菌的临床效果很好，并有一定量的氟氧头孢可透过血脑屏障而渗入脑脊液中，氟氧头孢钠为氧头孢烯类抗生素，临床使用以注射剂为主。按照其抗菌能力，被形容为第四代头孢菌素。
[0003]氟氧头孢钠化学名称为：(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-8氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，其分子式为C15H17F2N6NaO7S2，分子量：518.45，分子结构式如下：
[0004]
[0005]氟氧头孢钠作为一种头孢类抗生素，具有头孢类抗生素共有的不稳定缺陷。其原料药需要在低温保存，且在2年的效期内均有一定的降解，这些降解产物是导致抗生素过敏的主要原因。
[0006]一种物质的稳定性主要是由其化学结构决定的，但也与其分子的堆砌方式有关，即晶型往往在很大程度上影响化学物质的稳定性。一般认为无定形形态物质的稳定性不如有一定晶态物质的稳定性好。为此考察研究氟氧头孢钠的晶型形态有助于到增加其稳定性的方法，以降低杂质的降解生成，保障药物的用药安全。
[0007]现有的公开资料显示，氟氧头孢钠主要的生产工艺是冻干方式，经过我们研究证实冻干工艺生产的氟氧头孢钠晶型为无定形形式。其稳定性存在问题，需要低温保存。现有公开报道采用结晶方式生产氟氧头孢钠的工艺很少，最早由原研公司盐野义制药株式会社研发人员发表的论文The Journal of
Antibiotics.4,p466-476(1985)，报道使用丙酮和二氯甲烷混合溶媒进行氟氧头孢钠结晶，晶体熔点为mp82.5～87.5℃。CN104327100A公开了使用二氯甲烷或乙酸乙酯作为溶剂进行结晶。然而，氟氧头孢钠容易与二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等有机溶剂形成溶剂化结晶，无法干燥去除，有机溶剂的残留严重影响其药用价
值。
[0008]目前未见有明确公开关于氟氧头孢钠晶型的资料。
[0009]为此我们通过大量实验研究，研究制备了一种氟氧头孢钠的新晶型，通过稳定性对比研究发现其稳定性远远好于冻干工艺生产的无定形产品。
发明内容
[0010]本发明采用新的结晶方法，制备了一种氟氧头孢钠的新晶型，该晶型相对现有技术制备的氟氧头孢钠晶型形式具有较好的稳定性优势。
[0011]本发明的一个目的是提供一种新的较为稳定的氟氧头孢钠的晶型。
[0012]本发明的另一个目的是提供所述氟氧头孢钠的晶型的制备方法。
[0013]本发明的再一个目的是提供所述氟氧头孢钠的晶型在制备抗细菌感染药物中的应用。
[0014]本发明的又一个目的是提供含有所述晶型的药物组合物及其应用。
[0015]针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0016]一方面，本发明提供一种氟氧头孢钠的晶型，所述晶型的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰：5.2°±0.2°和16.2°±0.2°；其中X射线粉末衍射中使用的靶型为Cu 靶。
[0017]进一步优选地，所述晶型的X射线衍射图谱中还包含以下2θ角所示的特征峰：13.1°±0.2°、14.4°±0.2°、15.2°±0.2°、16.5°±0.2°、19.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.6°±0.2°、24.4°±0.2°、25.9°±0.2°和26.3°±0.2°。
[0018]更优选地，所述晶型的X射线衍射图谱基本上与图1相同。
[0019]此外，本发明还提供了上述氟氧头孢钠的晶型的DSC图谱，如图2所示，在170.5℃有主要吸热峰。
[0020]另一方面，本发明提供了上述氟氧头孢钠的晶型的制备方法，该方法的步骤为：将氟氧头孢酸溶解于醇溶剂中，加入碳酸氢钠水溶液调节溶液pH至4.5-6.0之间，搅拌至溶液冷却析晶，过滤后真空干燥。
[0021]上述制备方法中，醇溶剂的体积与氟氧头孢酸的质量之比为5～30ml：1g，醇溶剂为异丁醇与乙二醇按照体积比1：1混合得到的溶剂；
[0022]优选地，醇溶剂的体积与氟氧头孢酸的质量之比为10～18ml：1g。
[0023]上述制备方法中碳酸氢钠水溶液的质量浓度为5wt％以上，优选0℃～30℃的饱和水溶液浓度。
[0024]上述制备方法中冷却析晶的温度为-30℃～0℃，优选-25℃～-10℃，进一步地优选-20℃。
[0025]又一方面，本发明提供上述氟氧头孢钠的晶型在制备抗细菌感染药物中的应用。[0026]再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述氟氧头孢钠的晶型，以及一种或多种药学上可接受的药用辅料。
[0027]上述药物组合物可以为片剂、胶囊、注射液或注射用粉末；
[0028]优选地，所述药物组合物为含有100毫克～2000毫克氟氧头孢钠的晶型的片剂、胶囊、注射剂或注射用粉末，注射用粉末包括采用混粉工艺制备的粉末或冻干工艺制备的粉
末；进一步优选地，所述药物组合物为含有500mg～1000mg氟氧头孢钠的晶型的注射用粉末。
[0029]此外，本发明还提供所述的药物组合物在制备抗细菌感染药物中的应用。[0030]在本发明的晶体的制备方法中，我们摒弃了二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和甲醇等传统结晶溶剂，创新性地采用乙二醇与异丁醇混合溶液作为溶剂，使用碳酸氢钠水溶液与氟氧头孢酸成钠盐，在搅拌下低温冷却析晶。大量实验得出，结晶的收率与溶剂的使用量及析晶的温度有很大关系。醇溶剂和氟氧头孢酸的体积质量比优选10～18ml：1g的比例，析晶温度优选-20℃。而结晶的纯度与碳酸氢钠水溶液的浓度有关，碳酸氢钠水溶液浓度越大，产品纯度越高，所以优选碳酸氢钠饱和水溶液。
[0031]本发明还进行了对比试验，使用冻干工艺生产了氟氧头孢钠产品，进行了X射线粉末衍射检测，检测图谱见附图3，没有明显的衍射峰，表明产品是无结晶形态的无定形。[0032]本发明进一步对比了新晶型与冻干制备的无定形产品的稳定性，实验结果表明，新晶型的稳定性明显优于无定形形态的稳定性。好的稳定性意味着有效期内较少的降解杂质生成，以及较低的药品存储条件要求，因此新的晶型具有良好的药用使用前景。[0033]本发明提供的不含任何结晶溶剂的氟氧头孢钠的晶型，可用于制备抗细菌感染的药物，该晶型稳定性优于冻干工艺生产的无定形形态的稳定性。
附图说明
[0034]图1为本发明氟氧头孢钠新晶型的X-射线衍射图；
[0035]图2为本发明氟氧头孢钠新晶型的DSC-TGA图谱；
[0036]图3为本发明冻干工艺生产的无定形形态的X-射线衍射图。
具体实施方式
[0037]下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅仅用于说明本发明的内容而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明所作的各种等价形式的改动或修改，同样落于本申请权利要求书所限定的范围。
[0038]首先对本发明涉及的测试方法及具体参数进行介绍。
[0039](1)X-射线粉末衍射检测涉及的具体参数及条件如下：
[0040]样品预处理使用研钵将样品研钵为均匀粉末状
使用仪器日本理学D/max 2500型衍射仪
放射源CuKα辐射
管压/管流40KV/100mA
滤片石墨单片
[0041](2)差热分析(DSC-TGA)图谱检测涉及的具体参数及条件如下：
[0042]样品预处理使用研钵将样品研钵为均匀粉末状
使用仪器美国TAInstruments公司的SDT Q600型差热热重联用仪
升温速率10℃/min
氮气流速100ml/min
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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