(10)申请公布号 (43)申请公布日 2010.09.15*CN101830891A*
(21)申请号 201010174466.5
(22)申请日 2010.05.18
C07D 405/12(2006.01)
(71)申请人沈阳药科大学
地址110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路
103号
(72)发明人王绍杰
(74)专利代理机构沈阳杰克知识产权代理有限
公司 21207
代理人李宇彤
(54)发明名称
(57)摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种吡贝地
尔(piribedil)的合成方法，其以胡椒环为起始
原料，经Blanc 反应制得胡椒基氯，然后对哌嗪进 行选择性单烃化，得到胡椒基哌嗪，最后用2-氯
嘧啶对胡椒基哌嗪进行烃化反应，得到吡贝地尔。
本发明原料易得、反应条件温和、操作简单、收率
较高、成本较低、适合工业化生产。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 5 页CN 101830891 A
C N 101830891 A
1.一种吡贝地尔的制备方法，其特征是，该方法包括如下步骤：
1)以胡椒环为起始原料，经Blanc反应合成胡椒基氯；
2)胡椒基氯对哌嗪进行选择性单烃化，得到胡椒基哌嗪；
3)2-氯嘧啶对胡椒基哌嗪进行烃化反应，得到吡贝地尔。
2.根据权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：步骤2)中胡椒基哌嗪通过如下方法制备：
用溶剂溶解无水哌嗪，滴加浓盐酸制得哌嗪单盐酸盐溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，抽滤，滤饼干燥，回收哌嗪盐酸盐；滤液减压浓缩至干，加水，10％NaOH调pH至10，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪； 或用溶剂溶解无水哌嗪制得哌嗪溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，减压浓缩至干，加水，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪。
3.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述溶剂为丙酮，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇或异丙醇。
4.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述反应温度为0～80℃；所述反应时间为1～8小时。
5.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述原料胡椒基氯与无水哌嗪的摩尔比为1∶2.5～7。
6.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述原料胡椒基氯与无水哌嗪的摩尔比优选1∶5。
7.按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述溶剂优选无水乙醇。
8.根据权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：步骤3)中，将2-氯嘧啶，胡椒基哌嗪，催化剂和溶剂投入反应器中搅拌反应，合成吡贝地尔，所得的粗产品，通过用75％乙醇浆洗，再用无水乙醇重结晶纯化。
9.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述胡椒基哌嗪与2-氯嘧啶的摩尔比为1∶0.9～1.5。
10.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述胡椒基哌嗪与2-氯嘧啶的摩尔比优选1∶1.2。
11.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述催化剂选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾、三乙胺、吡啶；催化剂的加入量以胡椒基哌嗪摩尔数的1.5～3.0倍量计。
12.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述反应溶剂为丙酮，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，异丙醇。
13.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述反应温度为20～80℃；所述反应时间1～8小时。
14.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述催化剂优选三乙胺和无水碳酸钾。
15.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述溶剂优选无水乙醇和异丙醇。
一种吡贝地尔的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种吡贝地尔(piribedil)的合成方法。
背景技术
[0002] 吡贝地尔是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑
皮质，中脑边缘叶通路的D
2和D
3
受体，产生有效的多巴胺效应，广泛应用于帕金森病的治
疗。结构如下：
[0003]
[0004] 目前，文献报告的关于吡贝地尔的制备，主要有以下几种方法：
[0005]
[0006] 上述方法可以参考如下文献：路线1∶1)J.Am.Chem.Soc.131(5)，1766-1774，2009；2)Tetrahetron letts.48(47)，8263-8265，2007；路线2：US3299067(1967).路线3：法1，1)PL167397(1995)；2)Arch.Pharm.(weinheim)326(4)，241-242，1993；法2，Tetrahedron Letts.47(15)，2549-2552，2006；路线4：CN1884280(2006)。
[0007] 路线1-3，均通过重要中间体1-(2-嘧啶基)哌嗪来制备吡贝地尔；路线4，以胡椒
醛为原料，经还原胺化、烃化两步反应合成吡贝地尔，四种方法均存在不同的缺陷，分别如下：
[0008] 路线1，直接以1-(2-嘧啶基)哌嗪为原料，在[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化下，用胡椒醇对其进行N-烃化反应，得到吡贝地尔，该法收率87％，不足之处在于：钌试剂和胡椒醇价格较高。
[0009] 路线2，以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行选择性单烃化，得1-(2-嘧啶基)哌嗪(收率60％)，再用胡椒基氯对其进行烃化反应，条件为无水碳酸钾催化，于二甲苯中回流，收率54％(以1-(2-嘧啶基)哌嗪计)。该法收率不高(总收率32.4％)，且溶剂二甲苯沸点较高、毒性较大，不便于工业化生产。
[0010] 路线3，包括两种合成方法：方法1，采用路线2的方法合成1-(2-嘧啶基)哌嗪，然后与于甲酸中进行还原胺化反应，得到吡贝地尔，单步收率只有53％；方法2，以2-氯嘧啶为原料，对1-叔丁氧羰基哌嗪进行N-烃化，用离子交换树脂以“吸附-解离”的方式脱保护后，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪；再以
氰基硼氢化物为还原剂，与进行还原胺化反应，得到吡贝地尔。该法操作烦琐，中间体和终产品均使用离子交换谱法纯化，不适合工业化生产。
[0011] 路线4，以为起始原料，在2～60bar的氢气压下，与无水哌嗪进行还原胺化，得到胡椒基哌嗪(收率78％)，再用2-氯嘧啶对其进行N-烃化，得到吡贝地尔。其中N-烃化反应用无水碳酸钾催化，反应溶剂为DMF或四氢呋喃，两种溶剂中的反应收率分别40％和44％，另有文献(GB1101425(1968))报道用二甲苯为溶剂，收率53％。该法还原胺化需要加压，对反应条件要求较高，且烃化反应收率较低。
[0012] 路线1-4报道的方法，所用原料、胡椒醇或胡椒基氯价格均较高，不具有成本优势。而设计一种操作简单，收率较高，成本较低的新方法也是本领域技术人员正在努力探索的。
发明内容
[0013] 本发明的目的在于克服以上现有技术的缺陷，以胡椒环为起始原料，提供一种简单的制备吡贝地尔的方法，以简化制备条件，提高收率，降低成本。
[0014] 本发明参考路线4的合成方法，设计了一条新的合成方法：以廉价易得的胡椒环为起始原料，经Blanc反应、选择性单烃化、烃化三步反应合成吡贝地尔，操作简单，收率较高，成本大为降低。
[0015] 本发明采用如下技术方案制备吡贝地尔：
[0016]
[0017] 该技术方案包括如下步骤：
[0018] (1)以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制备式Ⅰ所示的胡椒基氯：
[0019]
[0020] 将胡椒环和多聚甲醛投入反应器中，滴加浓盐酸，制得胡椒基氯。其中，三种原料的摩尔比为，胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸＝1∶1.4～1.8∶2.5～5，优选1∶1.59∶3.88；反应温度为15～30℃；反应时间为4～8小时，优选5小时。[0021] (2)胡椒基氯对哌嗪进行选择性单烃化，制备式Ⅱ所示的胡椒基哌嗪：
[0022]
[0023] 将无水哌嗪制成哌嗪或哌嗪单盐酸盐溶液，然后用步骤(1)制得的胡椒基氯对其进行选择性单烃化，合成胡椒基哌嗪。
[0024] 用溶剂溶解无水哌嗪，滴加浓盐酸制得哌嗪单盐酸盐溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，抽滤，滤饼干燥，回收哌嗪盐酸盐；滤液减压浓缩至干，加水，10％NaOH调pH 至10，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪；
[0025] 或用溶剂溶解无水哌嗪制得哌嗪溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，减压浓缩至干，加水，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪。[0026] 其中胡椒基氯与哌嗪的摩尔比为1∶2.5～7，优选1∶5；反应溶剂为丙酮，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇等，优选无水乙醇；反应温度为0～80℃，优选室温反应；反应时间1～8小时，优选4小时。
[0027] (3)2-氯嘧啶对胡椒基哌嗪进行烃化反应，制备式Ⅲ所示的吡贝地尔：
[0028]
[0029] 用2-氯嘧啶对步骤(2)制得的胡椒基哌嗪进行烃化反应，合成吡贝地尔。[0030] 将2-氯嘧啶，胡椒基哌嗪，催化剂和溶剂投入反应器中搅拌反应，合成吡贝地尔，所得的粗产品，通过用75％乙醇浆洗，再用无水乙醇重结晶纯化。
[0031] 其中，胡椒基哌嗪与2-氯嘧啶的摩尔比为1∶0.9～1.5，优选1∶1.2；催化剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、吡啶等有机碱，优选三乙胺；反应溶剂可为丙酮，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，异丙醇等，优选异丙醇；反应温度为20～80℃，优选40～60℃；反应时间1～8小时，优选4小时。
[0032] 本发明的优点在于：原料胡椒环，廉价易得；反应条件温和，无需高温、高压或者特殊催化剂；操作简单，收率较高，质量稳定，适合工业化生产。
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