(10)申请公布号 CN 102552292 A
(43)申请公布日 2012.07.11C N 102552292 A
*CN102552292A*
(21)申请号 201110450710.0
(22)申请日 2011.12.29
A61K 31/663(2006.01)
A61K 31/593(2006.01)
A61P 19/10(2006.01)
(71)申请人石药集团欧意药业有限公司
地址050051 河北省石家庄市中山西路276
号
(72)发明人张文静 马岩 马圆圆 吴明
王炫 马晓婷
(74)专利代理机构石家庄冀科专利商标事务所
有限公司 13108
代理人李羡民 郭绍华
(54)发明名称
(57)摘要
一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，属医药
技术领域。所述药物制剂含有阿仑膦酸钠、维生素
D3、亲水性聚合物和流化剂。本发明具有良好的溶
解性质和制剂特性，吸收程度好、生物利用高、起
效迅速、服用方便。它解决了阿仑膦酸钠维生素
D3制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其
它药物之前的至少半小时，用白水送服，且病
人应避免躺卧等弊端，达到了良好的效果。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书8页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 8 页
1/1页
1.一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中含有以下组分：
(A)阿仑膦酸钠；
(B)维生素D3；
(C) 亲水性聚合物；
（D ）流化剂。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述组分(A)和(B)的组分含量比为1∶1000至1000∶1。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述组分(A)和(B)的组分含量比为1000∶1。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述组分(C)与（D ）的组分含量比为1:1。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述亲水性聚合物选自聚乙二醇、HASankyo 、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述流化剂选自硅酸钙、轻质无水硅酸、无水磷酸氢钙、合成水滑石、微粉硅胶或硅铝酸。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中含有以下重量份的组分：
(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；
(B)维生素D3，0.07；
(C) 亲水性聚合物，14；
（D ）流化剂14。
8.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述亲水性聚合物为聚乙二醇，所述流化剂为微粉硅胶。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂中含有以下重量份的组分：
(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；
(B)维生素D3，0.07；
(C)聚乙二醇，14；
(D)微粉硅胶，14；
(E)预胶化淀粉，20；
(F)乳糖，10；
(H)硬脂酸镁，1。权 利 要 求 书CN 102552292 A
一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物制剂，尤其涉及一种阿仑膦酸钠维生素D3的药物制剂，属医药技术领域。
背景技术
[0002] 骨质疏松症（osteoporosis，OP）是—种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。其最大的危害在于发生脆性骨折，即在轻微碰撞或外力下就可发生骨折。骨质疏松症及骨质疏松性骨折在西方国家及其普遍，每年用于骨质疏松症及骨质疏松性骨折方面耗资巨大。此外，骨质疏松症及骨质疏松性骨折还造成数以万计的患者残疾或早逝。在美国患椎骨骨折和髋骨骨折的老年人中，12%-20%的病例是致命性的。约10%的患者在3个月内死于手术中或术后并发症；20%在1年内去世。其死亡率在各种疾病中占12位。目前我国骨质疏松症患者多达8800万，总患病率为12.4%，其中骨折发生率为27.5%-32.6% 。随着人口寿命的延长和社会的老龄化，骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发病率将会越来越高。 [0003] 用于骨质疏松症或防治由于骨质疏松而导致的骨折的药物双膦酸盐类化合物是1969年由Fleisch等合成的。已发展成为抗代谢性骨病的一类新药，用于骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症。目前，在已上市的双磷酸盐类药物中以阿仑膦酸盐使用最为广泛，但由于阿仑膦酸盐吸收程度差，生物利用度低，且食物和矿物质等可显著减少其吸收，因此阿仑膦酸盐制剂必须在每天第一次进食、喝饮料或给予其它药物之前的至少半小时，用白水送服，且病人应避免躺卧，否则会降低吸收率、增加发生食道不良反应的危险，给患者服用带来了诸多不便，且疗效不能得到较
高的发挥。然而，现有技术没有公开改善阿仑膦酸钠药物溶解性质以及制剂特性的技术方案。
发明内容
[0004] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷、提供一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，该制剂应具有良好的溶解性和制剂特性，吸收程度好、生物利用高、起效迅速、服用方便。
[0005] 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0006] 一种阿仑膦酸钠维生素D3药物制剂，所述药物制剂中含有以下组分：
(A)阿仑膦酸钠；
(B)维生素D3；
(C) 亲水性聚合物；
和（D）流化剂。
[0007] 本发明药物制剂组分(A)和(B)的剂量和投药比可以根据多种因素改变，例如每种活性组分的活性以及患者的症状、年龄和体重。虽然剂量变化取决于症状、年龄等，每种 活性组分的剂量在口服给药的情况下，对于成年人通常为作为下限的0.001毫克/千克(优选0.01毫克/千克)/天直至作为上限的10毫克/千克(优选1毫克/千克)/天，并且根据患者的症状剂量可为每天给药1-6次。
此外，作为本发明药物制剂组分(A)和(B)的含量比还可以在较宽范围内改变。例如，(A)以阿仑膦酸计和(B)的重量比为1∶1000至1000∶1，优选1000∶1。
[0008] 上述药物制剂，所述组分(C)与（D）的组分含量比为1:1。
[0009] 所述亲水性聚合物包括：合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇和聚乙二醇；HA Sankyo(含有16-26重量％聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、50-75重量％羟丙基甲基纤维素2910、12-17重量％硬脂酸和1.5-2.3重量％富马酸的预混包衣剂)、阿拉伯树胶、琼脂、明胶和海藻酸钠。 [0010] 其中，优选聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯树胶、琼脂和海藻酸钠，更优选聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇，并且最优选聚乙二醇。[0011] 所述流化剂包括含水二氧化硅、轻质无水硅酸、微晶纤维素、合成硅酸铝、氧化铝、氢氧化镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三碱基磷酸钙、滑石、浓缩甘油、Perfiller101、无水乙醇、硅酸钙、无水磷酸氢钙、合成水滑石、微粉硅胶和硅铝酸镁。
[0012] 其中，优选硅酸钙、轻质无水硅酸、无水磷酸氢钙、合成水滑石、微粉硅胶和硅铝酸镁，最优选微粉硅胶。
[0013] 在本发明中，这些亲水性聚合物可以单独使用，或者可以组合使用两种或多种的混合物。一种或多种亲水性聚合物可以均匀分布在全部药物制剂中，或者可以仅仅包含在部分所述药物制剂中。如果在药物制剂中存在一个或多个薄膜包衣层，这一种或多种亲水性聚合物可以包含在所述薄膜包衣层中。在本发明中，这些流化剂可以单独使用，或者可以组合使用两种或多种的混合物。
优选的，本发明药物制剂中含有以下重量份的组分：
(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；
(B)维生素D3，0.07；
(C) 亲水性聚合物，14；
（D）流化剂14。
[0014] 作为进一步的优选，本发明药物制剂中含有以下以下重量份的组分：
(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；
(B)维生素D3，0.07；
(C)聚乙二醇，14；
(D)微粉硅胶，14。
[0015] 最优选的，本发明药物制剂中含有以下以下重量份的组分：
(A)阿仑膦酸钠，以阿仑膦酸计70；
(B)维生素D3，0.07；
(C)聚乙二醇，14；
(D)微粉硅胶，14；
(E)预胶化淀粉，20；
（F）乳糖，10；
(G)微晶纤维素，6；
(H)硬脂酸镁，1。
[0016] 在需要的情形下，本发明药物制剂另外可含有至少一种其它添加剂，例如合适的药理学可接受的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂或稀释剂。[0017] 合适的“赋形剂”包括有机赋形剂，包括糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精；纤维素衍生物，例如微晶纤维素；阿拉伯树胶；右旋糖酐；和茁霉多糖；以及无机赋形剂，包括硅酸盐衍生物，例如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙或硅铝酸镁；磷酸盐，例如二碱式磷酸氢钙；碳酸盐，例如碳酸钙；和硫酸盐，例如硫酸钙。
[0018] 合适的“润滑剂”包括硬脂酸；硬脂酸金属盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态氧化硅；蜡，例如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，例如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，例如硅酸酐或硅酸盐水合物；以及上述淀粉衍生物。
[0019] 合适的“粘合剂”包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，以及类似于上述赋形剂的化合物。
[0020] 合适的“崩解剂”包括纤维素衍生物，例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内交联羧甲基纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；以及化学改性淀粉/纤维素，例如羧甲基淀粉或羧
甲基淀粉钠。
[0021] 合适的“乳化剂”包括胶质粘土，例如膨润土或蜂胶；金属氢氧化物，例如氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵；和非离子型表面活性
剂，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯。
[0022] 合适的“稳定剂”包括对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇，例如氯代丁醇、苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸。
[0023] 合适的“矫味剂”包括甜味剂，例如糖精钠或阿司帕坦；酸味调味剂，例如柠檬酸、苹果酸或酒石酸；以及香料，例如薄荷醇、柠檬或橙味香料。
合适的“稀释剂”包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁，以及其混合物。
[0024] 本发明药物制剂优选为单一剂型。本发明药物制剂优选为固体剂型，或者为“组分试剂盒”中的独立固体剂型，或者优选为单一固体剂型。合适的固体剂型为本领域熟练技术人员公知，并且本发明固体剂型的非限制性实例包括片剂(包括舌下片剂和在口腔中崩解的片剂)、胶囊(包括软胶囊和微囊)、
粒剂、颗粒、粉剂、丸剂和锭剂。其中优选粉剂、颗粒、粒剂、胶囊和片剂，最优选片剂。
[0025] 本发明剂型可使用药物制剂工艺学本领域熟练技术人员所公知的惯常使用的任何方法产生并且对此没有特别限制。例如，本发明片剂可通过使用本领域公知的合适的方法粒化、干燥和筛分主要药剂和赋形剂、粘合剂等等，向所得混合物中加入润滑剂等等然后混合并形成片剂。造粒可通过本领域公知的任何合适的方法进行，例如湿法造粒、干法造粒
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