(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210094775.4
(22)申请日 2022.01.26
(71)申请人 苏州旺山旺水生物医药有限公司
地址 215123 江苏省苏州市工业园区裕新
路108号A栋8楼
申请人 旺山旺水（连云港）制药有限公司
(72)发明人 胡天文 谢元超 朱富强 沈敬山
(74)专利代理机构 苏州锦尚知识产权代理事务
所(普通合伙) 32502
专利代理师 滕锦林 翁亚娜
(51)Int.Cl.
C07D 487/04(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及制药技术领域，具体涉及核苷类
似物VV116(式(I)化合物)的制备方法。本发明提 供的制备方法具体为：式(V)化合物发生脱苄反
应得到式(IV)化合物；式(IV)化合物发生氘代脱
卤反应得到式(III)化合物；式(III)化合物酯化 得到式(II)化合物；式(II)化合物成盐得到式
(I)化合物；其中，式(II)化合物也可以由式(VI)
化合物氘代脱卤得到，式(VI)化合物可以通过式
(IV)化合物酯化得到，或者由式(VII)化合物卤
代得到，式(VII)化合物由式(VIII)化合物酯化
得到。本发明中制备方法的反应条件温和，过程
易控，操作简单，
适合工业化大规模生产。权利要求书6页 说明书21页CN 114516875 A 2022.05.20
C N 114516875
A
1.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： c)式(III)化合物与酰化试剂在碱作用下反应得到式(II)化合物：
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，步骤c)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐； 优选地，步骤c)中所述碱选自吡啶，4‑二甲基氨基吡啶，2,4,6‑三甲基吡啶，2,6‑三甲基吡啶，3‑甲基吡啶，三乙胺，N,N‑二异丙基乙胺，N,N‑二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4‑二甲基氨基吡啶；
优选地，步骤c)中反应溶剂选自N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺，N‑甲基吡咯烷酮，乙腈，四氢呋喃，2‑甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N‑甲基吡咯烷酮；
优选地，步骤c)中所述式(III)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20)mL，优选地，为1g：(2‑10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
优选地，步骤c)中反应温度为‑20～80℃，优选地，为‑10～40℃，更优选地，为‑5～10℃；
优选地，步骤c)中所述式(III)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
优选地，步骤c)中所述式(III)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优
选地，为1：(0.05～0.2)；
优选地，步骤d)中所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
优选地，步骤d)中所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
优选地，步骤d)中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2‑甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选地，为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选地，为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
优选地，步骤d)中所述反应温度为‑20～60℃，优选地，为‑10～30℃；更优选地，为0～20℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
b)式(IV)化合物与氘气在催化剂和碱作用下反应，得到式(III)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
优选地，步骤b)中所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
优选地，步骤b)中所述碱选自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2‑甲基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N，N‑二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、、2,2,6,6‑四甲基中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；
优选地，步骤b)中反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
优选地，步骤b)中反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
优选地，步骤b)中式(IV)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10)mL；
优选地，步骤b)中式(IV)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
优选地，步骤b)中式(IV)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1: (0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a)式(V)化合物脱苄基得到式(IV)化合物:
优选地，步骤a)中脱苄基试剂选自三氯化硼或三溴化硼中的一种，优选地，为三氯化硼，更优选地为三氯化硼气体或三氯化硼的二氯甲烷溶液中的一种；
优选地，步骤a)中反应溶剂为二氯甲烷；
优选地，步骤a)中反应温度为‑70～30℃；优选地，为‑50～‑10℃；更优选地，为‑40～‑20℃；
优选地，步骤a)中所述式(V)化合物与脱苄基试剂的摩尔比为1:(3～6)，优选地，为1:
(3～4)。
4.一种式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
e)式(VI)化合物、氘气在催化剂和碱作用下反应得到式(II)化合物：
d)式(II)化合物与溴化氢在溶剂中成盐得到式(I)化合物：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I；
优选地，步骤e)中所述催化剂选自钯碳、铂碳或雷尼镍的一种或其组合，优选地，为钯碳；
优选地，步骤e)中所述选碱自氨水、咪唑、三氮唑、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2‑甲基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N，N‑二甲基苯胺、四氢吡咯、吗啉、、2,2,6,6‑四甲基中的一种或其组合物；优选地，为三乙胺或二异丙基乙基胺；
优选地，步骤e)中反应压力为0.1～3.0Mpa，优选地，为1.0～2.0Mpa；
优选地，步骤e)中反应温度为25～100℃，优选地，为55～75℃；
优选地，步骤e)中式(VI)化合物重量份与溶剂的体积份的比为1g:(1～30)mL；优选地，为1g:(3～10)mL；
优选地，步骤e)中式(VI)化合物与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选地，为1:(1.5～2.5)；
优选地，步骤e)中式(VI)化合物与催化剂的重量比为1:(0.01～0.5)；优选地，为1: (0.02～0.2)；更优选地，为1:(0.05～0.15)；
优选地，步骤d)中所述溴化氢选自氢溴酸或溴化氢醋酸溶液；
优选地，步骤d)中所述式(Ⅱ)化合物与溴化氢的摩尔比为1:(1～1.2)；
优选地，步骤d)中所述溶剂选自芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2‑甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选醋酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、
二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；更优选为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等；
优选地，步骤d)中所述反应温度为‑20～60℃，优选地，为‑10～30℃；更优选地，为0～20℃。
5.一种式(VI)化合物，或其盐，或其溶剂合物，其特征在于：
其中，X选自Cl、Br和I中的一种，优选地，X为I。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
f)式(IV)化合物与酰化试剂在碱作用下反应，得到式(VI)化合物：
优选地，步骤f)中所述酰化试剂选自异丁酰氯或异丁酸酐，优选地，为异丁酸酐；
优选地，步骤f)中所述碱选自吡啶，4‑二甲基氨基吡啶，2,4,6‑三甲基吡啶，2,6‑三甲基吡啶，3‑甲基吡啶，三乙胺，N,N‑二异丙基乙胺，N,N‑二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸钾，乙酸钠，乙酸钾，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸氢二钾中的一种或其组合，优选地，为4‑二甲基氨基吡啶；
优选地，步骤f)中反应溶剂选自N,N‑二甲基乙酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺，N‑甲基吡咯烷酮，乙腈，四
氢呋喃，2‑甲基四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，乙酸异丙酯中的一种或其组合；优选地，为N‑甲基吡咯烷酮；
优选地，步骤f)中所述式(IV)化合物重量份与所述反应溶剂体积份的比为1g:(1～20) mL，优选地，为1g：(2‑10)mL；更优选地，为1g：(3～5)mL；
优选地，步骤f)中反应温度为‑20～80℃，优选地，为‑10～40℃，更优选地，为‑5～10℃；
优选地，步骤f)中所述式(IV)化合物与酰化试剂的摩尔比为1：(2.5～5.0)，优选地，为1：(2.9～4.0)，更优选地，为1：(3.0～3.5)；
优选地，步骤f)中所述式(IV)化合物与碱的摩尔比为1：(0.02～5.0)，优选地，为1：(0.02～1.0)，更优选地，为1：(0.05～0.2)；
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