(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201410042089.8
(22)申请日 2014.01.28
A61K 31/352(2006.01)
A61P 1/00(2006.01)
A61P 1/12(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)A61P 25/04(2006.01)A61P 25/24(2006.01)
(71)申请人北京中医药大学
地址100029 北京市朝阳区北三环东路11
号北京中医药大学科研处
(72)发明人闫兴丽
(74)专利代理机构北京市浩天知识产权代理事
务所(普通合伙) 11276
代理人刘云贵
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了式I 所示的化合物在制备治
中的应用。本发明研究表明，化合物I 可明显增
加利血平化小鼠活动次数、逆转模型小鼠体温下
降和闭目状况，改善小鼠的抑郁状态；可明显改
中枢神经系统功能异常的状况，增加IBS 大鼠摄
食量；并能有效药物（番泻叶）和应激性致小
鼠腹泻；此外化合物I 还具有显著地镇痛效果，
对醋酸刺激引起的疼痛具有明显的缓解效果。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书17页
(10)申请公布号CN 104800201 A (43)申请公布日2015.07.29
C N 104800201
A
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1.一种如式I 所示的化合物在制备肠易激综合征药物中的应用
；
2.一种如式I 所示的化合物在制备腹泻药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于腹泻为药物所致的腹泻和/或应激性腹泻。
4.一种如式I 所示的化合物在制备镇痛药物中的应用。
5.一种如式I 所示的化合物在制备抗抑郁药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁是药源性抑郁。
7.如权利要求6所述的应用，所述药源性是指：利血平或与利血平同类的降压药，或包含利血平或与利血平同类降压药的组合物；或，抗厌氧药、抗结核药、抗心律失常药、强心药、抗癫痫药、抗帕金森症药、解热镇痛药、胃肠功能调节药、抗精神失常药、催眠药、中能导致抑郁症的任意一种。
8.如权利要求7所述的应用，所述抗厌氧药为甲硝唑；所述抗结核药为；所述抗心律失常药为双异丙吡胺、心律平、利多卡因或心得安；所述强心药为洋地黄；所述抗癫痫药为卡马西平或苯妥英钠；所述抗帕金森症药为左旋多巴或金刚脘胺；所述解热镇痛药为布洛芬或消炎痛；所述胃肠功能调节药为甲氰咪胍或胃复安；所述抗精神失常药为氯丙嗪；所述催眠药为。
9.如权利要求1-8任一项所述的应用，其特征在于化合物式I 加入药学可接受的辅料制成临床可接受的剂型。权 利 要 求 书CN 104800201 A
一种化合物的新用途
技术领域
[0001] 本发明涉及一种化合物的新用途，具体涉及该化合物在制备肠易激综合征、腹泻、抗抑郁以及镇痛药物中的新用途，属于医药领域。
背景技术
[0002] 肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一种临床上常见的胃肠功能紊乱性疾病，是一组包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常，间歇发作或持续存在，而又缺乏形态学和生物化学异常改变可以解释的症候。其发病与患者的精神状态、社会环境、生活应激等多种心理社会因素密切相关。欧美国家的IBS发病率为10%-20%，在中国发病率为8.7%。根据罗马Ⅲ诊断标准IBS可分为：腹泻型IBS（diarrhea predominant IBS，D-IBS）、便秘型IBS（constipation predominant IBS，C-IBS）、混合型IBS（mix predominant IBS，M-IBS）和未定型IBS（uncertain predominant IBS，U-IBS）。我国以腹泻型肠易激综合征（D-IBS）多见，此病占我国已确诊IBS中74.1%。现代医学对IBS的病因和发病机制还不十分清楚，胃肠运动功能障碍、内脏高敏感性和精神心理因素是IBS最重要的病理生理特征。临床上西药多以对症，而中药以缓解病情、控制发作和提高生活质量等为方向被越来越多的人所接受，因此寻IBS的中药及药物作用靶点一直是研究的热点，也具有很好的社会和经济意义。 发明内容
[0003] 本发明的第一个目的在于提供一种化合物在制备肠易激综合征药物中的应用。
[0004] 本发明的第二个目的在于提供该化合物在制备腹泻药物中的应用。[0005] 本发明的第三个
目的在于提供该化合物在制备具有镇痛效果的药物中的应用。[0006] 本发明的第四个目的在于提供该化合物在制备抗抑郁药物中的应用。
[0007] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0008] 一种如式I所示的化合物在制备肠易激综合征药物中的应用。
[0009] 一种如式I所示的化合物在制备腹泻药物中的应用。
[0010] 进一步，所述腹泻为药物所致的腹泻或应激性腹泻。
[0011] 一种如式I所示的化合物在制备具有镇痛效果的药物中的应用。
[0012] 一种如式I所示的化合物在制备抗抑郁药物中的应用。
[0013] 一种如式I所示的化合物在制备药源性抑郁症药物中的应用。
[0014] 所述药源性是指：利血平或与利血平同类的降压药，或包含利血平或与利血平同类降压药的组合物；或，抗厌氧药、抗结核药、抗心律失常药、强心药、抗癫痫药、抗帕金森症药、解热镇痛药、胃肠功能调节药、抗精神失常药、催眠药、中能导致抑郁症的任意一种。
[0015] 所述抗厌氧药为甲硝唑；所述抗结核药为；所述抗心律失常药为双异丙吡
胺、心律平、利多卡因或心得安；所述强心药为洋地黄；所述抗癫痫药为卡马西平或苯妥英钠；所述抗帕金森症药为左旋多巴或金刚脘胺；所述解热镇痛药为布洛芬或消炎痛；所述胃肠功能调节药为甲氰咪胍或胃复安；所述抗精神失常药为氯丙嗪；所述催眠药为。[0016]
[0017] 本发明化合物I可加入药学可接受的辅料制成药剂学可接受的任意常规剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、颗粒剂、注射制剂、缓释剂、口服液或滴丸剂；
[0018] 所述药学可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、
防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
[0019] 实验研究表明，化合物I可明显增加利血平化小鼠活动次数、逆转模型小鼠体温下降和闭目状况，改善小鼠的抑郁状态；可明显改善慢性应激所致IBS大鼠胃肠功能，改善大鼠的中枢神经系统功能异常的状况，增加IBS大鼠摄食量；并能有效药物（番泻叶）和应激性致小鼠腹泻；此外化合物I还具有显著地镇痛效果，对醋酸刺激引起的疼痛具有明显的缓解效果。
[0020] 实验例1化合物I对慢性应激所致IBS大鼠胃肠功能的影响
[0021] 1实验材料
[0022] 1.1实验动物：SD大鼠，体重140-160g，雄性。北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物许可证编号：SCXK（京）2012-0001。动物于(20-24)℃，湿度60%-70%，12h明暗的环境中适
应性饲养3天后开始实验。
[0023] 1.2药物与试剂
[0024] 受试药物：化合物I（由实施例1方法制备），大剂量给药量为1.2mg/kg，中剂量给药量为0.6mg/kg，小剂量给药量为0.3mg/kg。灌胃给药，给药体积为1ml/100g体重。[0025] 阳物：盐酸氟西汀胶囊：礼来苏州制药有限公司，批号：2061A，2072A；匹维溴铵片：法国苏威制药，批号：626683,627414。
[0026] 取适量以上药物，溶于蒸馏水中制成所需浓度的混悬液。氟西汀给药量为2.5mg/ kg体重，匹维溴铵给药量为25mg/kg。灌胃给药，给药体积1ml/100g体重。
[0027] 其它试剂：乙醚：天津市津东天正精细化学试剂厂，批号：20120317。
[0028] 1.3仪器
[0029] PCLAB-UE生物医学信号采集处理系统，北京斯达科技发展有限责任公司。大鼠透明有机玻璃固定盒（20cm×6cm×8cm）。气囊（直径1cm，长度1.5cm），武汉杰士邦卫生用品有限公司。医用胶带，山东滨州三易医疗用品有限公司。SHH-500ZSD动物实验箱，重庆市永生实验仪器厂。热烘箱，上海树立仪表有限公司。
[0030] 2实验方法
[0031] 2.1慢性应激致IBS大鼠模型的建立
[0032] SD雄性大鼠，随机分为：正常对照组、IBS模型组、匹维溴铵组（25mg/kg）、氟西汀组(2.5mg/kg)、化合物I大、中、小剂量组（1.2mg/kg、0.6mg/kg、0.3mg/kg）。模型组和给药组的大鼠每笼一只孤养，并加以慢性不可预见性刺激。慢性应激包括：禁水、禁食、昼夜颠倒、冷刺激、热刺激、致痛、致动。7种刺激因子随机安排，每日一种，每种刺激不可连续出现，使动物不能预料刺激的发生。化合物I各组以及阳各组动物造模同时每日灌胃给药。对照组与模型组给予灌胃蒸馏水。
[0033] 应激操作方法：
[0034] 慢性应激：
[0035] 禁水:24小时断水。
[0036] 禁食:24小时断食。
[0037] 昼夜颠倒：于早8时将动物放入暗室中，不开灯使动物处于黑暗状态；至晚8时将暗室照明灯打开，使动物处于光照状态，至次日早8时取出。
[0038] 冷刺激：将动物置于盛有4℃冰水的桶中(水深15cm),5min后取出。
[0039] 热刺激：将动物置于45℃的SHH-500ZSD动物实验箱中，5min后取出。
[0040] 致痛：用止血钳（外裹棉花）夹住大鼠距尾根3cm处，持续夹尾1min。
[0041] 制动：将动物置于束缚笼中，使其四肢头部不能随意摆动，第一次制动束缚5小时，以后时间依次递增1h。
[0042] 2.2化合物I对IBS大鼠内脏敏感性的影响
[0043] 将橡胶气囊与塑料导管相连（直径2mm），并用封口膜扎紧。塑料导管尾端以三通连接注射器以及压力换能器，用Pclab记录压力变化曲线。
[0044] 大鼠在实验前24h禁食不禁水，用乙醚麻醉后，将涂石蜡油的气囊插入结直肠内，使气囊末端深入肛门约1.0cm，用胶布把导管和大鼠尾巴根部缠在一起，固定气囊。将大鼠放在透明有机玻璃固定盒中，待其苏醒后适应30min后，用注射器对气囊注气加压扩张肠道，分别观察引起大鼠腹部抬起以及背部拱起的压力阈值，进行行为评估。每只大鼠测定3次，每次间隔10min，取两次数值相近者求平均值。
[0045] 2.3排便含水量和潜伏期的测定
[0046] 2.3.1排便粒数和含水量实验
[0047] 测定各组大鼠2h内排便粒数，并将收集粪便，用电子天平称湿重，之后烘箱烘干后称干重，计算各组大鼠的大便含水量。
[0048] 含水量=(湿重-干重)/湿重×100%
[0049] 2.3.2排便潜伏期的测定
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