(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210296111.6
(22)申请日 2022.03.24
(71)申请人 山东诚创蓝海医药科技有限公司
地址 250101 山东省济南市高新区开拓路
2350号质检楼一层、二层、四层
(72)发明人 王继平 吕志涛 王胜 王士忠
高长彬 于华智 尹晓录
(74)专利代理机构 山东瑞宸知识产权代理有限
公司 37268
专利代理师 于晓丽
(51)Int.Cl.
C07D 403/12(2006.01)
A61P 31/14(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本申请提供的一种奈玛特韦的制备方法，涉
及医药技术领域。该奈玛特韦的制备方法，包括
如下制备步骤：（1）将式1所示的化合物、式2所示
的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，
后，得到式3所示的络合物；（2）将所述式3所示的
络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络
合物；（3）将所述式4所示的络合物溶解于第二溶
剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示
的奈玛特韦。该奈玛特韦的制备方法产生的废液
量少、无需柱层析，且使用的原料成本低、反应条
件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，大大
节约了生产成本，
特别适合工业化生产。权利要求书2页 说明书7页 附图3页CN 114437044 A 2022.05.06
C N 114437044
A
1.一种奈玛特韦的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，得到式3所示的络合物；
式1；式2；式3；
（2）将所述式3所示的络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络合物；
式4；
（3）将所述式4所示的络合物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦；
式5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）在反应完毕后，进一步包括后处理步骤，所述后处理步骤具体包括：向反应完毕后的体系中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至0～10℃，1N盐酸调pH为2～3，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄固油混合物，加入甲基叔丁基醚打浆，保持温度为0～10℃，搅拌8～16h，过滤，得到式3所示的络合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述第一酸胺缩合剂选自1‑羟基苯并三唑、 1‑羟基‑7‑氮杂苯并三氮唑、三氯氧磷、草酰氯、2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N´,N´‑四甲基脲六氟磷酸酯、2‑羟基吡啶‑N‑氧化物、4‑二甲基吡啶、四甲基脲四氟硼酸盐和O‑(2‑氧代‑1(2H)吡啶基)‑N,N,N′,N′‑四甲基脲四氟硼酸盐中的一种或几种；
所述碱催化剂选自三乙胺、二乙胺、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、N,N‑二异丙基乙胺和碳酸钾水溶液中的一种或几种；
所述碱催化剂以滴加的方式加入，在滴加碱催化剂时保持反应液的温度为‑5～10℃；
所述第二酸胺缩合剂选自2,4,6‑三丙基‑1,3,5,2,4,6‑三氧三磷酸‑2,4,6‑三氧化物、N,N‑碳酰二咪唑、N,N‑二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、碳二亚胺盐酸盐和碳酸二丙酯中的一种或几种；
所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述式1所示的化合物、式2所示的化合物、第一酸胺缩合剂、碱催化剂和第二酸胺缩合剂的物质的量之比为1：（1.05～1.3）：（0.1～2）：（2～6）：（1～2）；
所述式1所示的化合物与第一溶剂的体积比为1：（3～10）。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为10～25℃，反应时进行搅拌，反应时间为8～16h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）具体包括：所述式3所示的络合物溶解于异丙醇，溶解温度为50～80℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为6～8h，后降温析晶，降温析晶温度为0～10℃，析晶时间8～16h，过滤，得到式4所示的络合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述式3所示的络合物与异丙醇的体积比为1：（4～10）。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述式3所示的络合物在第二溶剂中的
溶解温度为40～70℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为3～8h；
完全溶解后，滴加至第三溶剂中，第三溶剂的温度保持在0～15℃，后搅拌析晶，搅拌析晶时间为6～10h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；
所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述式3所示的络合物与第二溶剂的体积比为1：（1～5）；
所述式3所示的络合物与第三溶剂的体积比为1：（8～20）。
一种奈玛特韦的制备方法
技术领域
[0001]本申请涉及医药技术领域，具体涉及一种奈玛特韦的制备方法。
背景技术
[0002]奈玛特韦（Nirmatrelvir），化学名：(1R,2S,5S)‑N‑[(1S)‑1‑氰基‑2‑(2‑氧代‑吡咯烷‑3‑基)乙基]‑3‑[(S)‑3,3‑二甲基‑2‑(三氟乙酰胺基)丁酰基]‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑酰胺；结构式如下：
式5。
[0003]奈玛特韦是一款3CL蛋白酶抑制剂，它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。 [0004]奈玛特韦单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM，在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中，奈玛特韦单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM，表现出良好的抗病毒活性。
[0005]辉瑞的奈玛特韦具备广谱抗新冠病毒能力，意味着其潜力很大，虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制，但实际发生的机会很小。目前临床试验中，辉瑞采用的是奈玛特韦+利托那韦的联合疗法。
[0006]文献(An Oral SARS‑CoV‑2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for the Treatment of COVID‑19)中描述了奈玛特韦的制备和分离方法，合成路线如下所示：
上述奈玛特韦的制备和分离方法中，使用了危化品丁酮作溶剂，并使用了高成本、不稳定的伯吉斯试剂进行脱水反应，后处理需多次柱层析，难以实现工业化生产。
发明内容
[0007]为了解决现有上述技术问题，本申请提出了一种奈玛特韦的制备方法。该奈玛特韦的制备方法产生的废液量少、无需柱层析，且使用的原料成本低、反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，大大节约了生产成本，特别适合工业化生产。
[0008]本申请提供的奈玛特韦的制备方法，采用如下技术方案：
一种奈玛特韦的制备方法，包括如下制备步骤：
（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，得到式3所示的络合物；
式1；式2；式3；
（2）将所述式3所示的络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络合物；
式4；
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