(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610493446.1
(22)申请日 2016.05.13
(71)申请人 凯默斯股份有限公司
地址 美国康涅狄格州
(72)发明人 易林 苏西平 皮特·沃斯
(74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公
司 31100
代理人 余颖
(51)Int.Cl.
C07D 209/88(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
公开了从环己酮起始合成卡洛芬及其衍生
物的方法和中间体。权利要求书4页 说明书12页 附图3页CN 106187860 A 2016.12.07
C N 106187860
A
1.制备卡洛芬及其类似物的方法，包括步骤：
(1)在第一有机溶剂中加热环己酮和第一碱以形成烯胺；其中所述第一碱为有机二级碱；
(2)在第二有机溶剂中使所述烯胺与α-取代羧酸酯反应以提供2-取代环己酮； (3)在第二碱存在下使所述2-取代环己酮与甲酸酯反应以形成式7的化合物；
(4)使第三有机溶剂中的式7的化合物与式9’的取代苯基重氮盐的水溶液反应以提供式10的化合物；
(5)在第四有机溶剂中加热式10的化合物的混合物以形成式11的化合物；以及 (6)在有机盐存在下加热式11的化合物的混合物以获得卡洛芬。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，所述有机二级碱为吡咯烷或；步骤(1)进一步包括使用酸性催化剂，且所述酸性催化剂选自下组：甲苯磺酸、分子筛和大孔磺酸树脂。 3.如权利要求1到2中任一项所述的方法，其中步骤(3)中，所述第二碱为甲醇钠。
4.如权利要求1到3中任一项所述的方法，其中步骤(4)中，式9’的取代苯基重氮盐由苯胺化合物在盐酸和水中与亚硝酸钠反应来制备；且其中所述苯胺化合物为苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺或3-氯苯胺。
5.如权利要求1到4中任一项所述的方法，其中步骤(5)进一步包括使用酸性催化剂，其中所述酸性催化剂为盐酸或硫酸。
6.制备卡洛芬及其类似物的方法，包括步骤：
(1)在第一有机溶剂中使式3的烯胺与式4的α-取代羧酸酯反应随后碱处理，以提供式
12的烯胺；
(2)使第二有机溶剂中的式12的烯胺与式9’的取代苯基重氮盐的水溶液反应以提供式14”的化合物；
(3)在第三有机溶剂系统中加热式14”的化合物的混合物以形成式11的化合物；
或者，在第四有机溶剂系统中加热式14”的混合物以形成式15”的化合物；以及
(5)在有机盐的存在下加热式11或式15”的化合物的混合物以获得卡洛芬。
7.如权利要求6所述的方法，其中式3，11，12，14”，和15”的任一粗制化合物，没有通过结晶或闪蒸塔层析纯化，被直接用于方法中。
8.如权利要求6到7中任一项所述的方法，其中步骤(1)中，所述碱为二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或氢化钠；其中步骤(1)进一步包括碱处理前在反应中使用碘化钠作为催化剂。
9.如权利要求6到8中任一项所述的方法，其中步骤(2)中，式9’的取代苯基重氮盐由苯胺化合物通过水介质中亚硝酸盐和四氟硼酸对其进行处理来制备；其中苯胺化合物为苯胺，4-氯苯胺，4-溴苯胺，或3-氯苯胺。
10.如权利要求6到9中任一项所述的方法，其中步骤(3)进一步包括使用酸性催化剂，其中所述酸性催化剂为多磷酸，甲磺酸中7.7重量％的五氧化二磷，或二噁烷中的浓硫酸。
11.如权利要求6到10中任一项所述的方法，其中步骤(4)中，所述有机盐为盐酸吡啶。
12.式10’的化合物，其具有下列结构：
13.式11’的化合物，其具有下列结构：
14.式14’的化合物，其具有下列结构：
15.式15’的化合物，其具有下列结构：
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