世界卫生组织于2014年4月发布的《抗菌素耐药：全球监测报告》显示，变异的、对抗生素产生耐药性的细菌感染如今呈日益严重的趋势，而这种现象已对公共卫生构成重大威胁。对此，世界卫生组织卫生安全事务助理总干事福田敬二（Keiji Fukuda）表示：“除非我们采取显著行动努力预防感染并改变我们生产、发放和使用抗生素的方法，否则世界将失去越来越多的全球公共卫生产品，其影响将是灾难性的。”
针对世界面临的这一巨大挑战，全球各大制药公司都在加紧研究新型耐药抗生素。其中，卡比斯特制药公司（下称卡比斯特）研发的“克必信”（潜霉素），对临床常见的毒性较强的金黄葡萄球菌等革兰氏阳性菌具有强大的杀菌活性，且其通过改进潜霉素给药方式，从而对患者不产生骨骼肌毒性。就此研究成果，卡比斯特向中国国家知识产权局提交了名称为“抗生素的给药方法”发明专利申请并授权，专利号：ZL99812498.2（下称涉案专利）。
2009年4月，国家知识产权局专利复审委员会（下称专利复审委）针对请求人提起的无效宣告请求，经审理对涉案专利作出无效宣告审查决定，认为涉案专利中的给药剂量、周期等与使用有关的特征属于用药过程的信息，与制药过程无关，对药物本身不产生限定作用，不能使发明的制药用途区别于现有技术的已知用途，并以涉案专利不具有新颖性为由，宣告涉案专利权全部无效。在随后的一审、二审行政诉讼中，均以专利复审委胜诉告终。2013年11月，针对卡比斯特就该案提起的再审申请作出裁定，再一次支持了专利复审委作出的决定，并对“给药剂量”等用药过程中的技术特征是否对制药用途发明权利要求产生限定作用给出了明确的标准。
给药方法经改进 临床试验获成功
自上世纪40年代青霉素问世后，以毒性较强的金黄葡萄球菌为代表的革兰氏阳性菌引起的感染性疾病得到了较好的控制。然而，随着青霉素的广泛使用，有些革兰氏阳性菌逐渐
对青霉素产生了耐药性。经科学家进一步研究，临床中开始将万古霉素作为革兰氏阳性菌的首选药物，但目前万古霉素耐药性金黄葡萄球菌已经在许多国家分离出来，这就使得对开发新型耐药抗生素产生了迫切需要。
潜霉素，又称达托霉素，被认为是万古霉素的有效替代者，最早由美国礼来公司对其进行研究开发而得。
然而，美国礼来公司却在进一步临床研究中遇到了瓶颈，其发现，当使用潜霉素深度细菌感染的患者时，高频率给药一段时间后，部分患者会出现短暂的肌肉无力和疼痛等不良反应，并产生附带的骨骼肌毒性。这种严重的毒性反应致使美国礼来公司无法得到美国食品与药物管理局的批准进行临床应用，也最终导致其放弃了对该药物进行下一步研究。
随后，卡比斯特从美国礼来公司处接手了关于潜霉素的研究。经过不懈努力以及大量实验，其发现通过低频率高浓度方式给药能够将患者的骨骼肌毒性降低到最低限度。
1999年9月，卡比斯特就其研究成果向国家知识产权局提交了发明专利申请，并于2004年5月获得授权，授权公告的权利要求涉及潜霉素在制备用于有此需要的患者细菌感染而不产生骨骼肌毒性的药剂中的用途，并限定了给药剂量和给药间隔。
卡比斯特发现通过调整给药剂量和给药间隔，可以避免产生骨骼肌毒性，这使得潜霉素在针对严重革兰氏阳性菌感染的中具备了用药安全性，进而具备了临床用途和工业制药用途，在临床应用上具有非常重要的进展。
2003年底，美国食品与药物管理局经过快速审理程序批准注射用达托霉素，商品名为“克
必信”。该药一经上市，在临床应用和产业界引起广泛影响，获得了巨大的商业成功。据了解，“克必信”上市至今全球销售额将达10亿美元，是美国历史上销售上升速度最快的抗生素。
制药过程无改变 涉案专利被无效
我国对潜霉素产品主要依赖于进口。在国家食品药品监督管理总局对卡比斯特所生产的“克必信”颁发注册证之前，2008年6月，肖红作为请求人，以涉案专利不符合专利法规定为由，向专利复审委提出专利权无效宣告请求。
日前，请求人的委托代理人、北京邦信阳专利商标代理有限公司高级合伙人黄泽雄就该案接受了本报记者的采访。“对于我们提出的无效理由大致可以分为三点，第一，权利要求中
对细菌感染程度没有明确界定为严重革兰氏阳性菌感染，即适应症不明确；第二，对非严重感染的患者做常规的高频率低剂量给药也将不产生骨骼肌毒性，因此‘无骨骼肌毒性’对制备严重革兰氏阳性菌感染制药用途不起专门的限定作用；最后也是最重要的一点，涉案专利的权利要求是以‘制药用途’伪装的给药用途，属于疾病的方法，不应授予专利权。”黄泽雄开门见山地说。
口审过程中，卡比斯特委托代理人坚称，涉案专利为制药用途发明专利，其权利要求由潜霉素、用途、给药剂量、给药间隔特征予以限定。给药剂量和给药间隔特征体现了所要产生的用途，而这与潜霉素用于有此需要的患者细菌感染而不产生骨骼肌毒性的用途相关，上述内容均与制药过程紧密联系。
记者采访该案合议组参审员时了解到：合议组在审理过程中，将涉案专利权利要求中包含的给药剂量、给药间隔等与药物使用有关的特征是否使该制药用途发生了改变，从而是否具有新颖性列为本案的最大争议和难点。
“打个比方，如果专利权人改变了潜霉素的制备步骤和工艺条件，这种改变体现在制药企业的制药过程中，因此，这种变化对制药过程产生限定作用；反观涉案专利，专利权人改变的是对潜霉素的用药方法，这是医生在患者时进行的选择和判断，与制药过程无关。”该参审员向记者解释道，也就是说，产生在后的医嘱，不会对发生在前的制药过程产生影响，对制药过程不具有限定作用。
无效决定作出后，卡比斯特向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼，一审败诉后又向北京市高院提起上诉，但二审仍以败诉告终。2013年11月，针对卡比斯特就该案提起的再审申请作出裁定，再一次支持了专利复审委作出的决定。
无效决定获支持 审理思路应借鉴
与世界上大多数国家一样，我国专利法规定对疾病的诊断和方法不授予专利权。那如何保护物质的医药用途呢？业界普遍认为，对于这一问题，我国在审查实践中借鉴了“瑞士型权利要求”的撰写形式来予以保护。但是新的问题随之而来：这类权利要求可以包括哪些技术特征，特别是对于给药方式等用药特征是否属于“瑞士型权利要求”的技术特征一直是业界讨论的焦点。
“一种观点认为‘患者每次服用几粒药、每日服用几次’是医生在过程中所进行的选择，这种仅体现于用药行为中的特征不属于可以改变制药用途的技术特征，因此对权利要求请求保护的制药方法本身不具有限定作用。我委一直持这种观点。”本案参审员介绍道，“另一种观点认为医药用途发明本质上是药物的使用方法发明，应当包括药品出厂前的所有工序，当然也包括‘给药特征’，因此，如何使用药物的‘给药特征’也应纳入权利要求之中。”
为解决这些令人困扰的问题，欧洲专利局上诉委员会已于2010年作出决定，不再承认“瑞
士型权利要求”的合理性，而采用其他方式来保护物质的医药用途发明，但我国目前仍未改变沿用“瑞士型权利要求”的现状。那么，针对涉案专利作出的决定及裁定无疑将对今后医药用途发明的专利保护起到重要的指导作用。
该案参审员表示：“本案结果提示了今后如何撰写‘瑞士型权利要求’，明确了哪些技术特征会对方案起限定作用。”但是也由此看出，在目前法律规定的框架下，改进点在用药特征上的医药用途发明获得中国专利保护仍有很大难度。
该案尘埃落定后，诸多业内人士纷纷发表了自己的观点，其中北京北翔知识产权代理有限公司总经理姜建成表示，本案最值得关注的核心点在于，无论是在2006年之前还是之后提交的专利申请，即便是已被授予专利权的，都将适用本案的再审结论。也就是说，国家知识产权局在这一问题上所执行的审查基准，得到了最高院的明确支持，这种观点极有可能在未来得到下级法院的普遍遵循。
值得注意的是，最高院针对该案作出的裁定表明，其与专利复审委对于制药用途发明权利要求如何定性持相同观点，并首次就用药特征是否具有限定作用表明其态度。这对于极度依赖于专利权对创新成果进行保护的医药产业，具有重要的指导意义。（记者 胡姝阳）
延伸阅读
如何评价制药用途权利要求中给药方案的改进
众所周知，抗生素在现代医药中起着非常重要的作用，而部分抗生素的毒副作用也一直限制着其应用。本案中，专利权人通过发现潜霉素（达托霉素）适宜的给药剂量，从而减少了骨骼肌毒性的副作用，可用于深度细菌感染患者，在临床上取得非常重要的进展。
对于专利权人的这种发现，根据我国专利法的相关规定，是否可以允许给予其专利权呢？
我国现行专利法规定对疾病的诊断和方法不授予专利权，这种规定的初衷主要是出于人道主义、社会伦理以及实用性等方面的考虑。然而，发现某物质用于疾病的用途，在医药产业界具有很大意义，尤其是对于已知产品的第二医药用途而言。因此，我国现行《专利审查指南》规定，物质的医药用途发明可以药品权利要求或者例如“在制药中的应用”“在制备某病的药物中的应用” 等等属于制药方法类型的用途权利要求申请专利。
对于这类权利要求而言，其实质是对于发现物质（新物质或已知物质）新的适应症的发明创造，为了避开专利法规定的“疾病的诊断和方法”的不授权主题而另辟的一条通道，目的是为了在人道主义、社会伦理的考虑和保护医药产业界开发新药的研发积极性的考虑之间寻求一个平衡，从而对制药企业提供一定程度的专利保护。其对药品的保护可以体现在：制药企业可以生产出具有针对特定对象开发的特定剂型、特定规格的药物用于新
的适应症，并且可以在说明书中具体写明该药物用于的适应症；鉴于目前药品审批和管理日趋严格规范的趋势，这种保护具有一定的实际意义。
然而，在专利确权和侵权判定程序中，对此类权利要求的新颖性的判断尚存在一定的争议。尤其是部分发明创造改进的核心并不涉及适应症的改变，而仅仅涉及为了更好的疗效而对给药方案的改进，此时对其新颖性的判断存在一定争议。部分观点认为，使用剂型和剂量等给药特征应当属于化合物的使用方法纳入权利要求之中，不会限制医生的行为（可参见（2008）高行终字第378号判决）；大多数观点认为，根据我国目前专利法和相关《专利审查指南》规定，对给药对象、给药方式、给药剂型和剂量等与使用有关的给药方案的改进，一般情况下仅仅体现为医生用药过程的选择，并不能使制药用途发明具备新颖性。
在制药用途权利要求撰写形式的诞生地，医药工业发达的欧洲，根据目前的欧洲专利公约，
欧洲专利局已经认可对于已知产品的新用途发明，可以允许以用途限定的产品来加以保护。在日本，根据其《审查指南》中相关规定，“医药发明”也允许撰写为以新的医药用途限定的产品权利要求形式。
此次最高院的裁定，和目前的《专利审查指南》的标准是一致的，这也将在一定时期内为此类权利要求的审查提供借鉴和支持。
毋庸置疑，在医药行业，产品专利由于较强的绝对保护力度仍然是医药领域的研究热点。然而，随着医药产业的发展，目前新药研制的难度已经逐渐加大，并且随着已有专利的到期，企业可能面临专利悬崖（如著名的“伟哥”专利即面对着这一问题），许多知名企业将研究方向投入外围专利，对包括给药方法、剂量等方面展开研究来试图扩展其保护周期。另外，对于我国众多医药企业而言，由于起步高度问题，很多企业也将研究重点放在已知药物新适应症或新的给药方案等方面。
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