[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101193888A [43]公开日2008年6月4日
[21]申请号200680013764.8[22]申请日2006.03.23
[21]申请号200680013764.8
[30]优先权
[32]2005.03.24 [33]US [31]60/664,989
[32]2006.03.21 [33]US [31]11/387,014
[86]国际申请PCT/US2006/010980 2006.03.23
[87]国际公布WO2006/102642 EN 2006.09.28
[85]进入国家阶段日期2007.10.23[71]申请人CLF医疗技术加速程序有限公司
地址美国纽约州
[72]发明人维恩·J·埃普弗 丹姆达恩·哥帕尔
沃尔特·斯塔泽尔
[74]专利代理机构永新专利商标代理有限公司代理人过晓东
[51]Int.CI.C07D 471/04 (2006.01)
权利要求书 4 页 说明书 27 页 附图 5 页 [54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及一种用于合成吡咯喹啉醌(PQQ)(me
thoxatin)的新的九步方法。这种方法能够有效的、
可靠的提供具有优质纯度和高产量的吡咯喹啉醌。
200680013764.8权 利 要 求 书第1/4页
1.一种合成PQQ的方法，包括：在低温条件下，在含碱的四
氢呋喃中处理4，5-二氧-4，5-二氢化-1氢-吡咯[2，3
-f]喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯7，9-二甲酯，并且向
其中加入盐，随后加入盐酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中加入氢氧化锂和卤化物盐以生成一种包括单一金属元素的三酸式盐。 3.根据权利要求1所述的方法，其中加入氢氧化锂和碳酸盐以生成一种包括单一金属元素的三酸式盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中反应混合液的温度保持在17℃或者低于17℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中反应混合液的温度保持在16-17℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述的卤化物盐是氯化钾。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述的金属元素是钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其中向反应瓶中添加的试剂的顺序是：4，5-二氧-4，5-二氢化-1氢-吡咯[2，3-f]
喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯7，9-二甲酯，四氢呋喃，
氢氧化锂，氯化钾，以及盐酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其中将pH值保持在6或者低
于6。
10.根据权利要求1所述的方法，其中将pH值保持在5.3。
11.根据权利要求2所述的方法，其中进一步包括将三酸式盐溶解于硫酸中并将酸式溶液加入到水中以生成P QQ的步骤。 12.一种合成PQQ的方法，包括下列步骤： 步骤a，在醋酸和水的存在下，使用蚁酸处理2-甲氧基-5-硝基苯胺，生成N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺； 步骤b，在钯金属和二甲基甲酰胺的存在下，使用氢气处理N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺，生成N-(5 -氨基-2-甲氧基苯基)甲酰胺；
步骤c，在水和乙醇的存在下，使用亚硝酸钠和氟硼酸处理N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)甲酰胺，然后在水的存在下加入乙基2-甲基乙酰乙酸乙酯以及醋酸钠，生成2 -[(3-甲酰氨基)-4-甲氧基芳基]亚肼基]-丙酸乙酯； 步骤d，使用蚁酸处理乙基2-[(3-甲酰氨基)-4-甲氧基芳基]亚肼基]-丙酸乙酯，生成6-甲酰氨基-5-甲氧基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯；
步骤e，在盐酸和水的存在下，使用丙酮处理6-甲酰氨基-5-甲氧基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯，生成6-氨基-5-甲氧基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯；
步骤f，在二氯甲烷的存在下，使用2-氧化戊烯二酸二甲酯处理6-氨基-5-甲氧基-1氢-吲哚-2-羧酸乙酯，生成9-羟基-5-甲氧基-6，7，8，9-四氢-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯-7，9-二甲酯； 步骤g，在二氯甲烷和氯化氢的存在下，使用一水合醋酸酮(I I)处理9-羟基-5-甲氧基-6，7，8，9-四氢-
1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯-7，9 -二甲酯，生成5-甲氧基-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯-7，9-二甲酯；
步骤h，在乙腈和水的存在下，使用硝酸铯铵处理5-甲氧基-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯-7，9-二甲酯，生成4，5-二氧-4，5-二氢化-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯7，9-二甲酯；
步骤i，在低温下，在四氢呋喃中，使用氢氧化锂处理4，
5-二氧-4，5-二氢化-1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，
9-三羧酸2-乙酯7，9-二甲酯，加入卤化物盐，之后加入盐酸，生成包括单一金属元素的三酸式盐；
步骤j，将步骤i中得到的三酸式盐溶解于硫酸中，并将形成的酸溶液加入水中，生成4，5-二氧-4，5-二氢化-
1氢-吡咯[2，3-f]喹啉-2，7，9-三羧酸(P Q Q)。 13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤i的温度保持在17℃或者低于17℃。
14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤i的温度保持在16 -17℃。
15.根据权利要求12所述的方法，其中将步骤i的pH值保持在低于6。
16.根据权利要求12所述的方法，其中将步骤i的pH值保持在5.3。
17.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤i中添加的试剂的顺序是：4，5-二氧-4，5-二氢化-1氢-吡咯[2，3-f]
喹啉-2，7，9-三羧酸2-乙酯7，9-二甲酯，四氢呋喃，
氢氧化锂，氯化钾，以及盐酸。
18.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤i中生成的三酸式盐具有下述结构式I的结构：
结构式1
其中，M
1代表氢或者钾；M
2
代表氢或者钾；并且M
3
代表氢或者钾；其中M
1、M
2
、M
3
中至少有一个不是氢。
19.根据权利要求18所述的方法，其中M
1、M
2
、M
3
中至少有
两个不是氢。
20.根据权利要求18所述的方法，其中M
1、M
2
、M
3
全部是钾。
21.一种具有结构式I的结构的三酸式盐：
结构式1
其中，M
1代表氢或者钾；M
2
代表氢或者钾；并且M
3
代表氢或者钾；其中M
1、M
2
、M
3
中至少有一个不是氢。
22.根据权利要求21所述的方法，其中M
1、M
2
、M
3
中至少有
两个不是氢。
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