一、临床表现[1]
正常人在血糖下降至~L(50~55mg/dl)时,胰岛素分泌受抑制,升高血糖激素的分泌被激活。当血糖继续降至~L(45~50mg/dl)时,脑功能障碍已很明显。正常人对血糖下降的反应是:①胰岛素分泌减少或完全抑制;②增加升高血糖激素的分泌;③下丘脑-肾上腺素能神经兴奋反应;④认知障碍。 低血糖症(hypoglycemia)的严重程度取决于:①血糖降低的绝对程度;②病人的年龄;③急性或慢性低血糖特征;④低血糖持续的时间;⑤机体对低血糖的反应性。例如,在短时间内血糖由较高浓度很快下降到一个较低的水平,此时血糖水平还在正常范围内,也会出现低血糖表现。同样,老年人的反复发作性轻度低血糖亦可无症状。 低血糖临床表现复杂,可分为神经性症状和脑功能紊乱性症状两类。
低血糖反复发作或持续时间较长时,中枢神经系统的神经元出现变性与坏死性改变,脑水肿伴弥散性出血灶和节段性脱髓鞘。肾上腺髓质和皮质增生,肝脏、肌肉中的糖原极少。
胰岛素低血糖试验是了解下丘脑-垂体功能的较好方法,尤其是了解此轴对各种应激功能完整性的最好试验[6]。必须注意,儿童和老年人的低血糖表现可极不典型,易被误诊或漏诊。例如,婴儿低血糖发作时可表现为多睡、多汗,甚至急性[7],老年人发生低血糖时,常以性格变态、失眠、多梦或窦性心动过缓为主诉。
患有脑部疾病的患者对低血糖的应激反应是异常的,必须引起高度注意。例如,老年性痴呆动物发生低血糖后,下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应性差[8]。低血糖的老年病人可无不适,升高血糖的应激机制也有障碍。
二、病理生理分类
低血糖的病理生理和病因可分为葡萄糖生成的底物可用性障碍、糖生成障碍和糖利用增多三类,见表3-2-2。
表3-2-2 低血糖症的病理生理分类
I 葡萄糖底物的可用性障碍 | 亮氨酸过敏症 |
儿童酮症性低血糖症 | T2DM(早期) |
慢性肾衰 | 胎儿成红细胞增多症 |
肾上腺皮质功能不全 | DM母亲分娩的婴儿 |
饥饿(如妊娠反应) | 外源性高胰岛素血症(非胰岛素直接作用) |
II 糖生成障碍(衰竭) | DM伴低血糖症 |
肝功能衰竭(重症肝病、肝坏死、肝炎等) | 反应性低血糖症 |
糖生成酶系异常(缺乏为主) | 医源性低血糖症 |
糖原分解酶缺乏 | 非胰岛素瘤性肿瘤性低血糖症 |
糖异生酶缺乏 | 胰岛素敏感性增加 |
III 糖利用过多 | 垂体功能减退 |
内源性高胰岛素血症 | 剧烈运动 |
胰岛素瘤 | 药物 |
PHHI* | |
滋养性低血糖症 | |
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注:*即婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, PHHI),病理上称为胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)或胰腺微腺瘤样增殖症(microadenomatosis)。
三、低血糖的临床分类
临床上多根据疾病分类,见表3-2-3。按低血糖发生的时间,尤其是与进食的时间关系可分为空腹低血糖和餐后低血糖。药物、严重肝肾功能受损、升高血糖的激素缺乏、非胰岛B细胞肿瘤、胰岛B细胞瘤等可致内源性高胰岛素血症。全身性疾病及婴幼儿和儿童代谢性疾病可引起空腹低血糖。先天性酶缺乏较少引起餐后低血糖症,餐后低血糖主要见于功能性疾病。 表3-2-3 低血糖的临床分类
空腹(吸收后)低血糖 | 胰岛B细胞疾病 |
药物 | 肿瘤(胰岛素瘤) |
胰岛素、磺脲类药及饮酒 | PHHI |
喷他脒,奎宁 | 其他疾病 |
水杨酸盐 | 胰岛素分泌过多(如磺脲类药物所致) |
其他药物 | 自身免疫性低血糖症 |
重症疾病 | 胰岛素抗体 |
肝功能衰竭 | 胰岛素受体抗体 |
心功能衰竭 | B细胞抗体() |
肾功能衰竭 | 异位胰岛素分泌() |
脓毒血症 | 婴儿和儿童低血糖症 |
营养不良症 | 儿童酮症性低血糖症 |
升高血糖的激素缺乏或不足 | 进餐后(反应性)低血糖 |
皮质醇缺乏 | 碳水化合物代谢酶的先天性缺乏 |
GH缺乏 | 遗传性果糖不耐受症 |
胰高糖素缺乏 | 半乳糖血症 |
肾上腺素缺乏 | 特发性反应性低血糖症 |
多种激素缺乏 | 滋养性低血糖症(包括倾倒综合征) |
非胰岛B细胞肿瘤 | 肠外营养(静脉高营养) |
内源性高胰岛素血症 | 功能性低血糖症 |
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临床上以药物性低血糖多见,尤其以胰岛素、磺脲类药物和饮酒所致低血糖症最常见。据统计,在低血糖急诊病人中有三分之二患有DM或有饮酒史。使用降糖药物的DM病人比同时饮酒的低血糖更为严重。约四分之一的低血糖病人合并有脓毒血症,但在这些病人中,也多为DM或饮酒患者。在住院病人中也以药物性低血糖症多见,其中又以患有肝、肾功能衰竭、脓毒血症和营养不良等疾病为主。抗胰岛素激素缺乏的病人因用激素替代,一般不发生低血糖症,非胰岛B细胞肿瘤或内源性高胰岛素血症引起的低血糖少见。
【诊断】[10~14]
一、诊断标准
一般当空腹静脉血浆葡萄糖高于L(70mg/dl)可排除低血糖可能;~L(50~70mg/dl)提示有低血糖存在;低于L(50mg/dl)可诊断为低血糖症。由于升高血糖的激素约在血糖65 mg/dl L)时被刺激而分泌增多,因此,上述的低血糖诊断标准偏低。许多临床单位已经建立血糖阈值,在这个水平,不仅出现升高血糖激素的分泌,而且出现临床低血糖症状和认知障碍。此外,在分析血糖测定结果时,要注意人为因素的干扰(假性低血糖),如白细胞增多症、红细胞增多症或血浆未及时分离时。
任何存在交感神经兴奋或中枢神经受抑制表现的病人应疑及有低血糖可能。低血糖多发生于餐后数h,常见于运动后。有空腹低血糖的病人也可以有餐后低血糖。偶尔,病人因其他原因抽血检查被发现有低血糖症。一旦疑及低血糖,应进一步肯定低血糖(Whipple)三联征,即①低血糖症状和体征;②血浆葡萄糖浓度低;③血浆葡萄糖浓度升至正常水平时症状消失或显著减轻。
当空腹10~12h后的血糖水平低于L(45mg/dl)可诊断为低血糖症,其诊断流程见图3-2-3。如果有低血糖的临床表现,而测得的血糖不低,应根据情况在数日后重复测定血糖。如在整夜空腹后,血糖大于L,此时可延长空腹时间(最长可达72h),每4h测定血糖1次。如发现血糖开始下降,测定次数应增加(可用快速血糖测定仪测定),但低血糖症的诊断应建立在实验室血糖测定的基础上。症状性低血糖通常发生于空腹后的24 h内。空腹后增加运动可诱发低血糖,而正常人即使运动,血糖水平仍然是恒定的。
如有低血糖症状,血糖降至L以下,应进一步明确病因,在恢复进食前,应测定血浆胰岛素、C肽以及血、尿磺脲类药物浓度或其代谢产物等。
延长空腹时间不能激发低血糖(特别是运动后),可以基本排除低血糖症。男性空腹血糖
低于L,说明存在低血糖。但是,这不适合于女性和儿童,女性和儿童在延长饥饿后,血糖低于L可无低血糖症状,如血糖低于L时并有明确的症状,可确立低血糖症的诊断。如没有明确的低血糖症状,需作进一步检查。
详细的病史资料有助于排除胰岛素或其他药物所致的低血糖症。对于私用降糖药的病人,可检查尿或血样来明确诊断。器官功能衰竭引起的低血糖可通过临床体检和常规检查明确诊断。除了先天性酶缺乏外,儿童性低血糖症多是自限性的。先天性酶缺乏的病人可有特征性的临床表现。如排除了这些原因,低血糖的病因以胰岛素分泌过多和升高血糖激素缺乏的可能性最大。
低血糖刺激皮质醇、GH、胰高糖素和肾上腺素的分泌。自发性低血糖的病人血液中这些激素的升高即可排除这些激素的缺乏或不足。对空腹低血糖的病人应常规估计是否有足够的GH和皮质醇分泌。由于胰高糖素和肾上腺素缺乏极其罕见,因此,不必常规测定。
低血糖伴胰岛素不适当升高可诊断为高胰岛素血症。正常人的血清胰岛素水平不超过空腹的正常胰岛素范围,血糖低于L时,正常情况下胰岛素停止分泌,如此时血胰岛素浓度大于6μU/ml (36 pmol/L)一般可诊断为高胰岛素血症。
测定血清C肽水平可鉴别内源性高胰岛素血症与外源性高胰岛素血症。如血糖低于L,血C肽高于 nmol/L(ml),提示为内源性高胰岛素血症。由于磺脲类药物也可以引起胰岛素的分泌,故应测定血、尿的磺脲类药物浓度。自身免疫性低血糖症除可发现胰岛素自身抗体的特殊情况外,C肽水平是降低的。对于成年人,如果存在空腹高胰岛素血症性低血糖,在排除医源性因素后,应高度怀疑胰岛素瘤可能。
二、实验室检查
(一)空腹血浆胰岛素和血糖测定 非肥胖者空腹胰岛素水平高于24μU/ml可认为是高胰岛素血症。然而有时空腹胰岛素值即使正常,相对血糖值已是增高。当空腹血糖低于L,血浆胰岛素应降至10μU/ml以下。血浆葡萄糖水平低于L,胰岛素值将低于5μU/ml。胰岛素与血糖比值(I:G)一般也降低。如I:G值增加或>应怀疑有高胰岛素血症,I:G>提示胰岛素瘤可能。
(二)口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 欲确定是否存在空腹低血糖,OGTT没有意义。如糖耐量试验延长至4~5h,对于诊断餐后低血糖有一定价值(详见第三篇第一章第四节)。
(三)血浆胰岛素原和C肽测定 正常血浆含有少量的胰岛素原,大部分胰岛素瘤患者血循环中胰岛素原水平增高。正常情况下,胰岛素原一般不超过免疫反应性胰岛素总量的22%,而85%以上的胰岛素瘤患者的胰岛素原所占百分比超过25 %[10,15]。
用RIA法测定的血浆胰岛素值称为免疫反应性胰岛素,这是因为胰岛素的多克隆抗体与胰岛素原等胰岛素类似物有交叉反应,再加上胰岛素的正常值较低,所以解释结果时要十分慎重。
C肽测定可用于内源性和外源性高胰岛素血症的鉴别,C肽和胰岛素是等克分子量分泌的,外源性高胰岛素血症时的血C肽一般测不出来。C肽水平高提示内源性高胰岛素血症。反之,低C肽水平提示血浆胰岛素水平增高是外源性胰岛素所致。
(四)胰岛素抗体、胰岛素受体抗体测定 血浆中存在胰岛素抗体提示既往使用过胰岛素或自身免疫性胰岛素综合征。胰岛素的自身抗体依抗原的来源可分为内源性和外源性两种,依抗体的生物活性和作用效果有兴奋性与抑制性自身抗体之分。
长期接受胰岛素的患者可产生抗胰岛素抗体,此与制剂中的胰岛素与人胰岛素结构不
同和制剂不纯有关,但使用单峰的人胰岛素或重组的人胰岛素仍可产生胰岛素抗体。此类抗体是产生胰岛素不敏感的重要原因之一。
某些从未使用过胰岛素的DM病人可产生抗胰岛素的自身抗体[16]。其特点是游离胰岛素浓度很低而胰岛素总量明显升高。这种胰岛素抵抗综合征病人往往需用大剂量的胰岛素才能控制高血糖状态。
另一种少见的情况是机体产生的自身抗胰岛素抗体可兴奋胰岛素受体而引起严重的低血糖症[17~19],详见后述。
(七)刺激试验 对于可疑空腹低血糖者刺激试验的敏感性较I:G比值、C肽、胰岛素原测定等方法低。一般常用的刺激试验包括甲苯磺丁脲、精氨酸和胰高糖素刺激试验,80%的胰岛素瘤患者甲苯磺丁脲试验异常,74%有精氨酸试验异常,58%有胰高糖素试验异常。注射钙剂后能刺激胰岛素瘤患者的胰岛素分泌,但也有报导指出,胰岛素瘤患者注射钙剂后胰岛素分泌并不增加。
三、诊断程序
低血糖的诊断程序可分三步进行:第一步确定有无低血糖症;第二步明确低血糖症的类型;第三步确定低血糖症的病因。
在临床上,可首先根据图3-2-3明确低血糖症的诊断,并尽可能对低血糖症作出临床分类。