基因调控网络摘要:药物蛋口靶点分析对于阐明生理或病理过程的发生、发展与调控机制、 研究药物作用原理、评估药物安全性、进行新药研发以及进一步改善手段等具 有重要意义。生物信息学及基因组学的发展为药物靶点分析提供了有力的技术和理 论基础，本文重点介绍基因组学药物作用靶点蛋口筛选流程。
关键词:基因组学;药物作用靶点;生物信息学
人类应用小分子药物疾病已有数千年的历史，虽然已经发展了许多蛋口质 相互作用研究技术用以研究小分子化合物与蛋口质分子之间的相互作用，寻作用 靶点，并进行药物开发，但许多小分子药物的作用靶点和作用机制仍不清楚,靶点的 探测和发现扔处于瓶颈阶段。小分子药物作用的靶点通常是蛋白质，要对药物作用 靶点有全面和深入的认识，必须要在整体、动态、网络的水平上对蛋白质进行研 究。药物蛋白靶点分析对于阐明生理或病理过程的发生、发展与调控机制、研究药 物作用原理、评估药物安全性、进行新药研发以及进一步改善手段等具有重要 意义［1］。
药物靶点(drug target)是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受 体、酶、离子通道、核酸等生物大分子，它是新药发现的前提，也是药物筛选的基 础。良好的药物靶点是发现性质优良药物基础。随着21世纪的到来,制药公司正面 临着严峻的市场挑战，这些公司为了保持或增强在市场上的竞争力，不得不寻求发展 新的药物开发技术以提高药物发现的速度，缩短新药上市的时间，减少药物开发的成 本。另一方面，由于基因多态性的存在，不同个体对同一药物的反应不同，有的可能 有很好的效果,有的可能根本就没有效果。这就促进科学家研究和开发作用范 围广,疗效好，副作用小的新药，促进“个体化用药”，进一步推动药物的研究和开 发。而在当代药物开发过程中,发现和确认合适的药物靶点是药物开发的笫一步，也 是药物筛选及药物定向合成的关键因素之一。
选择确定新颖的有效药物靶点是新药开发的首要任务。基因组研究提示，人
类至少有3、4万个基因和更多的蛋口质，其中许多蛋口质是控制人类疾病的潜 在的药物靶点，粗略估计大约有5000\0 000个。但是迄今已发现做为药物靶 点的综述仅约500个，大部分是G-蛋口偶联的受体(GPCR),另外还有各种离子通 道，、核受体、细胞因子和具有再吸收和转运功能的蛋白质等。蛋白激酶、磷酸化 酶、蛋口酶、磷酸二酯酶等是主要的靶标。[2]
生物信息学已成为现代药物设讣的一种重要工具。LI前出现在大分子模拟、 受体模型药物设计系统、比较分子场分析法、生物药效模型或药效基因模型分析及 定性预测专家系统、神经网络系统等讣算机应用软件已成为现代药物化学研究的重 要手段。它虽然不能直接产生药物,但能减少新药设计的盲口性，为人们提供良好的 设讣指导思想，缩短从药物开发设计到临床应用的时间。
寻药物作用靶标的方法主要包括表达序列标签(EST)数据库搜寻、综合分子 特征方法以及结构生物学方法。基因组学方法的流程如下：
1、 与已知靶基因同源性比较:将新基因序列与已知药靶的基因进行BLAST (basic local alignment search tool)比较，或用已知药靶基因的功能基序扫描基 因组，通过同源搜索分析，寻相关的功能基序或配体。这种策略在研究调控细胞凋 亡或免疫应答通路上的基因家族尤为实用。
2、 表达谱数据库分析:表达谱基因芯片可同时对两组样品中的基因表达水平 进行平行检测，而且若是用同一参照，就可对多组样品间的基因表达情况进行比较分 析。用它对来源于不同个体(正常人与病人)、不同组织、不同细胞周期、不同发育 阶段、不同分化阶段、
不同病变、不同刺激(包括不同诱导和手段)下细胞的 mRNA或逆转录产物cDNA进行大规模检测，从而对这些基因在不同状况下表达的特 异性进行综合分析与判断，是基因功能研究的重要手段。
3、 模式生物数据库:模式生物的基因数据库对于基因功能的预测研究十分有 用,病原生物体的基因资料对药靶的筛选更为有用。如整合多种病原体的全基因组 序列信息，可进行一下儿种类型的药靶基因筛选:种族特异性基因；毒力基因;病原体 共有基因(保守基因)；菌物特异酶基因;细菌膜转运蛋口等。这些候选靶位可根据需 要用于广谱药物或“魔弹”的设计，同时通过人源基因同源分析，提早发现不良反应 而避免后期研究的浪费。
4、 疾病相关基因的寻：人类的整个基因组是一个动态的整体。生物体中
有一套复杂的调控机制来调节不同蛋口质的表达，应付各种各样来自外界或自 身的刺激因素。功能克隆、定位克隆、染体局部区域内的基因克隆与基因转录图 谱、物理捕获、差异显示、外显子捕获、DNA微芯片技术、基因组扫描、突变体系 检测以及比较基因组学研究等均可用于疾病相关基因的筛选与确定。差异表达技术 是U前较为广泛的高通量筛选策略。
5、 药物作用基因研究:与现行有效药物作用相关的基因，也可称为良好的药靶 用于新药的研究。表达谱基因芯片可用于研究用药前后两组样品的基因表达情况， 判别期间的差异表达基因。如果对用药后不同作用时点进行采样,并均以用药前组 织或细胞为对照进行表达谱基因芯片检测，就可以得到该药物作用后相应组织或细 胞中基因的动态变化洗了表达谱,从而有可能解析控制药物反应通路上的基因表达 网络机制，揭示药物作用的靶向基因，并为一些新基因的功能研究提供线索。[4]
随着生物信息学与基因组学的发展及交叉融合，克服现有方法的缺陷，不断改 进提供技术水平,在为了一定会有更好、更新的方法筛选药物靶点蛋口，为生物制药 奠定坚实基础。
参考文献：
[11陶定银，夏思敏，刘晋湘,张丽华，梁振，张玉奎。非水溶物潜在靶蛋口
筛选方法探索，中国科学:化学,2011,42(6):967^981
[2]黃玉芳，金坚，肖君华,戴建国，王丹芬。应用噬菌体展示技术筛选重要的 药物靶点蛋白研究进展,南京中医药大学学报,200& 24(1) :68^70
[3]杨红芹，李学军。化学蛋口质组学与药物靶点的发现,药学学
报，2011,46(8) : 877〜882
[4]张徳阳。药物设计与生物信息学，外科理论与实践,2007, 12(2):附4广附
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