壳聚糖的研究郑英奇04300079 壳聚糖CS 1 4 - 2- 氨基- 2- 脱氧- B- D - 葡聚糖是目前自然界中发现的膳食纤维中唯一带正电荷的动物纤维分子内存的大量游离氨基使得其溶解性能较甲壳素有很大提高同时反应活性大大增强引起人们的广泛关注 1 。壳聚糖分子中的氨基、羟基与大部分重金属离子形成稳定螯合物的性质可应用于贵金属回收、工业废水处理其天然生物活性的直链聚阳离子结构具有抑菌、消炎、保湿等功能可用于医药、化妆品配方等领域特别是经过化学改性得到的壳聚糖衍生物其物理化学性质得到改善使其应用范围大大拓展因此壳聚糖及其衍生物的开发及应用研究已引起人们广泛的兴趣。本文就其功能化及其作为生物医用高分子材料方面的研究进行了简要综述。1 壳聚糖的功能化及其在生物医用高分子材料方面的应用同其它碳水化合物一样壳聚糖也可以发生交联与接枝、酯化、氧化、醚化等反应生成一系列各具其特殊功能的新材料。1. 1 壳聚糖的接枝反应及其在生?镆接酶叻肿臃矫娴挠τ?近几年壳聚糖的接枝共聚研究进展较快较为典型的引发剂是偶氮二异、Ce IV 2 和氧化还原体系。壳聚糖C6- 伯C3- 仲羟基及C2-氨基皆可以成为接枝点通过接枝反应可将糖基、多肽、聚酯链、烷基链等引入到壳聚糖中赋予壳聚糖新的性能。单纯的壳聚糖作为药物释放包覆物有溶解性差、对pH 的依赖性太强和机械性能不好等缺点而接枝上具有水溶性、生物相容性好的PVA 后能极大地改善其对药物的释放行为且满足H iguch i’s 扩散模型3 。在壳聚糖上接枝唾液酸的一部分有望成为人类红细胞凝结的抑制剂壳聚糖上NH2 的正电荷与细胞表面的脂质体的负电荷如唾液酸相结合后可抑制细胞的活动能力 从而抑制细菌生长低聚体的壳聚糖能穿透细胞壁进入细菌的细胞内抑制其细胞中mRNA 的形成从而抑制
细菌的生长。将2- 甲基丙烯酰氧乙基磷酸和乙烯基磺酸钠接枝到壳聚糖上得到的具有两性离子特性的、高分子量的、水溶性的CS 衍生物其抗菌性较CS 有明显的提高。在壳聚糖膜上接枝上乙二醇寡聚物单甲氧基的醛的衍生物后膜对蛋白质的吸附量下降。在壳聚糖的C6 上选择性接枝糖侧链得到具有独特的促免疫活性的分支多糖即在主链A- 1→4 上有A- 1→6 糖侧链的多糖。接枝改性提高了壳聚糖对溶剂的亲和性同时也提高了抗菌性和免疫活性但酶解性比壳聚糖要差些。2 硫酸酯化、氧化CS 及其在生物医用高分子方面的应用甲壳素、- 壳聚糖与肝素具有相似的分子骨架经硫酸酯化引入- NHSO 3、COOH、
-CH2COOH、- CH2O SO 3 基团后得到肝素类似物显示出抗凝血性。硫酸酯化试剂有浓硫酸、SO 2/SO 3、/吡啶、SO 3/吡啶、SO 3/DM F等反应一般是非均相进行但壳聚糖因可在DM F 中形成稳定的SO 3- DM F 络合物而进行均相反应。对于甲壳素来说硫酸酯化只能在羟基上进行而壳聚糖除在羟基上外还会在氨基上进行硫酸酯化。磺化羟基化交联壳聚糖对血清中的低密度脂蛋白LDL 具有选择吸附性能是降解冠状动脉粥样硬化发病率的有效途径之一。甲壳素、壳聚糖的氧化可引入新官能团例如壳聚糖先与高氯酸生成盐保护氨基后用三氧化铬进行选择性氧化可使C6 氧化成羧基如果与硫酸酯化反应结合可得到与肝素结构更加接近的产物。3 壳聚糖的醚化及其在生物医用高分子方面的应用在碱性条件下壳聚糖和丙基环氧化物作用生成羟丙基壳聚糖将顺丁烯二酸钠嫁接到羟丙基壳聚糖上可以溶解在不同的pH 中。当浓度为100Lg/L 时30min 内可以将99. 9的大肠杆菌、金黄葡萄球菌杀死。由于
其形成两性结构对金黄葡萄球菌更有效。4 壳聚糖的羟基化及其在生物医用高分子方面的应用用碱性甲壳素和环氧乙烷进行羟乙基化反应可得
到羟乙基甲壳素但由于反应是在强碱中进行同时也伴随着N - 脱乙酰化反应的发生。壳聚糖与环氧丙烷反应可得到羟丙基壳聚糖。在碱性条件下壳聚糖也可与环氧乙烷和环氧丙烷直接反应但得到的是N 、O 位取代的衍生物。用缩水甘油或3- 氯- 1 2- 丙二醇也可进行羟基化反应通过一步反应就可在壳聚糖的分子中引入两个羟基。通常羟基化壳聚糖衍生物具有水溶性也有良好的生物相容性。将改性后的羟丙基甲壳素作为增稠材料制备成含适量盐酸环丙沙星的眼药水和人工泪液在临床观察中也取得了理想的效果。5 N- 羧基化CS 及其在生物医用高分子方面的应用Thanou 等4 采用乙醛酸作为羧甲基化试剂将不同黏度的壳聚糖合成高低两种黏度N -羧甲基壳聚糖MCC。阴离子大分子抗凝剂低分子量肝素LMWH单独和联合MCC 应用于大白鼠十二指肠内给药两种黏度MCC 在浓度为3～5w/v 时可明显降低Caco - 2 单层细胞的跨膜电阻值TEER 。与对照组相比两种黏度MCC 都可以提高LMWH 透过细胞的渗透性。对于大白鼠3浓度时低黏度的MCC 明显提高LMWH 的肠吸收并可以达到LMWH 抗凝血药浓度起到效果。体内和体外实验均证明MCC 可以降低Caco - 2 细胞的TEER 提高LMWH的副细胞通透性促进其吸收因而可作为一种阴离子大分子如LMWH 的肠吸收促进剂。宫田辉夫发明了能用于注入眼球的人造晶体补液这种液体是透明的和生物体接触不产生干扰和排斥这就是以N - 羧基酰基壳聚糖作为有效成份的在生理上无害的生理补液他将该人造晶体补液注入兔子眼睛的前室效果很好。6 CS N- 烷基化、季铵盐化CS 及其在生物医用高分子方面的应用用醛与壳聚糖分子中的- NH2 反应形成席夫碱 然后用N aBH3CN 或N aBH4 还原可得到N- 烷基化壳聚糖衍生物用该方法引入甲基、乙基、丙基和芳香化合物的衍生物。李芳等人用不同碳链长度的卤代烃与壳聚糖反应制成N - 烷基化壳聚糖采用氧化葡萄糖作交联剂制备了载药烷基化壳聚糖膜细胞毒性试验验证了由氧化葡萄糖作交联剂的烷基化壳聚糖不具有细胞毒性. 壳聚糖的季铵盐是一种两性高分子一般情况下取代度在25 以上季铵盐化壳聚糖可溶于水。壳聚糖的季铵盐也可以分两个类型: 一类是利用壳聚糖的氨基反应制得具体方法是用过量卤代烷和壳聚糖反应得到卤化壳聚糖季铵盐由于碘代烷的反应活性较高是常用的卤代化试剂。J ia 等人用壳聚糖和醛反应得到的席夫碱再用N aBH4 还原然后和过量的反应制得了壳聚糖季铵盐。分别用0. 25和0. 50的壳聚糖季铵盐对Escherich ia 大肠杆菌作抑菌性实验发现随季铵盐的浓度增大而抑菌能力增强并且它的酸溶液优于水溶液。Ko tze 等将CTS进行部分季铵化修饰可获得季铵化衍生物TMC 增加其水溶性。Thanou 等 5 研究证明在中性条件下TMC 可以克服CTS 的溶解性作为一种有效的吸收促进剂能够大大提高中性和阳离子肽通过Caco22 肠上皮细胞的渗透性。将TMC 与肽类药物一起应用与单独应用肽类药物相比较可以提高大白鼠和幼年猪肽类药物的生物利用度。壳聚糖都具有较好的成膜性当它们被植入生物体内或覆盖在创伤表面时引起的生物组织反应小且可被组织中的酶降解。7 CS 的共混改性及形成互穿网络IPN 及其在生物医用高分子方面的应用共混改性是高分子改性常用的方法很容易将两种或多种聚合物的优点都充分发挥出来有效地扩大了高分子材料的使用范围。共混改性中组分间相容性好时能形成热力学稳定的体系。相容性不好则会发生组分间的分离。为避免这一缺点可加入适量的交联剂让组分间有一定的交联。也可以通过氢键让共混物有一定的交联。如Saku rai 等人研究壳聚糖与聚N - 乙烯基- 2- 吡咯烷酮能形成良好的
共混膜并首次报道了壳聚糖的Tg 为203℃。生物活性物质控制释放技术的关键是载体材料生物活性物质必须在载体中稳定并能确保活性物质按需释放同时要具有良好的生物相容性和机体舒适感。另外还有以环境pH 、离子强度、温度等响应高分子材料开发的病灶信号响应药物释放体系。这些均需以载体材料的结构、传递、降解机理进行调控。壳聚糖及衍生物在人体内可生物降解并具有良好的生物相容性是理想的控释载体材料。壳聚糖与聚乙烯- 醋酸乙烯共聚物EVA 、聚氧化乙PEO 、PEO - PPO -PEO 嵌段共聚物的复合物均具有药物缓释性能。壳聚糖与凝胶交联可得到在酸性条件下pH 敏感的药物载体调节共混物组成和壳聚糖的脱乙酰度释放速度可控。李文俊等以天然高分子壳聚糖及聚丙烯酸PAA 为原料制成了一种新型的以壳聚糖和聚丙烯酸之间所形成的聚电解质配合物为基础的半互穿聚合物网络Sem i-IPN 水凝胶膜Sem i - IPN 中交联组分为壳聚糖CS。其中CSPAA Sem i- IPN膜对pH 和离子的敏感性及受环境刺激发生可逆溶胀和收缩可制得环境
响应药物控释膜。L ee用壳聚糖及衍生物与藻蛋白酸钠复合制备聚电解质用作缓释药物的微胶囊化将生物大分子如白蛋白、胰岛素等微胶囊化用于口服可在胃肠中缓慢释放将人工细胞微胶囊化用于爆发性肝炎。彭湘红等用壳聚糖和丝心蛋白共混制成微球并用于包合非诺洛芬钙得包药微球制得缓释剂用于急慢性、风湿性、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎并减少了用药次数和药物的不良影响。杨福顺等将临床用化疗抗癌药物5- 氟尿嘧啶5- FU 载于壳聚糖经体外抗艾氏腹水癌活性研究可知低分子量的壳聚糖其载体药物的活性有所增加而且作用时间大大延长。8 CS 型聚电解质复合物及其在生物医用高分子方面的应用当把两种带有相反电荷
的聚电解质相混时由于静电的相互作用形成聚电解质复合物PEC。文献 6 综述了PEC 的形成方法、表征手段、特性和应用。由于PEC 具有独特的性质它越来越引起人们的关注。甲壳胺在酸性条件下解离形成带有铵离子的聚电解质溶液在适当条件下可与带有负电荷的阴离子化合物形成聚电解质复合物。当带有正电荷的壳聚糖与带相反电荷另一组分相混时形成PEC 所形成的PEC 的电荷密度、溶解性等与实验条件有极大的关系可通过不同实验条件制备能满足不同需要的薄膜、微球、胶囊、纤维、海绵状物等。用PEC的方法可制备壳聚糖/多聚磷酸和壳聚糖/三聚磷酸钠具有pH 响应性的凝胶微球。由立红等人用新辅料甲壳胺与三聚磷酸钠TPP- N a 发生聚合反应生成的聚电解质复合物作为骨架材料制备了双氯灭痛微丸。表明甲壳胺- 三聚磷酸钠电解质复合物可以作为制备微丸的复合骨架材料。双氯灭痛是一种非甾体抗风湿药物具有效力强作用迅速等特点但其半衰期短具有对胃肠道有刺激等副作用。邹英华等人用甲壳胺与三聚磷酸钠发生聚合反应以双氯灭痛为模型药物制备了缓释复合骨架微丸。Pornsak合成了壳聚糖- 果胶复合凝胶球并研究了果胶的类型壳聚糖的分子量交联时间释放介质等对药物释放速度的影响。壳聚糖还可与海藻酸钙、肝素及黄原酸形成复合物。通过上述研究我们能粗略了解道它广泛存在于自然界是少见的带正电的聚合物。其生物相容性好毒性低可生物降解能促进创面愈合。在生物医学领域具有广阔的临床应用前景。但壳聚糖只能溶于酸或酸性水溶液其强度和韧性也显不足。这些物理性能都限制了它的广泛应用。为了更好的应用壳聚糖一是通过各种化学修饰制备有良好水溶性的壳聚糖衍生物二是寻一种和壳聚糖取长补短合成新的性能优良的复合生物材料。目前已在人工皮肤、骨修复材料、手术缝线、抗凝血材料和人工肾膜等方面开发出壳聚糖复合生物盐酸环丙沙星凝胶
材料并已开始进入临床实验阶段。1 用于人工皮肤壳聚糖吸水性、透气性良好又有良好的促愈合作用。1988 年以来人们开始研制以甲壳质为主的人工皮肤7。甲壳质具有动物骨胶原组织和植物纤维组织的双重特性对动植物细胞均具有良好的适应性。邓同兰等报道目前已以壳聚糖为主要原料配以牛皮中骨胶原或羊毛、角胶原、骨胶原或角蛋白配制合成几种人工皮肤经临床使用对度深烧伤有良好的保护和促进创面愈合作用又有镇痛、抗感染作用且创面不留瘢痕。壳聚糖具有生物降解功能把壳聚糖和抗菌、杀菌药物混合制成具有缓释功能的各种人工皮肤。高怀生等先后研制了壳聚糖2诺氟沙星烧伤创面生物敷料及碘壳聚糖生物敷料。前者具有贴附性好、透湿、透气、促进皮肤胶原纤维生长和成熟等作用。后者和碘伏一样可释放出元素碘具有很强的消毒杀菌作用。为了制备一种含水率高、透气性好、具有止血作用的人造皮叶春婷等以壳聚糖明胶和甘油为基本原料又选用戊二醛为交联剂研制成功CG 创伤敷料。近来在壳聚糖中加一定浓度水溶性聚乙烯醇改变其生物功能来适应不同创面的需要。理想的人工皮应该具备如下功能: ①有良好抗感染能力。②能明显促进组织的愈合。③贴附性、透湿、透气性好。④生物相容性好、毒性低、可生物降解。⑤使用方便包括塑型、消毒和保存等。⑥价格便宜。以壳聚糖为基本原料制成的人工皮肤则具备上述各种特点。2 用于骨修复材料羟基磷灰石人工骨是一种较为理想的修复颌骨缺损和牙病所致的骨缺损材料然而在应用中由于其缺乏粘连性操作不便成型不佳材料植入后常发生移位和漏出使羟基磷灰石的应用受到一定限制。如果把壳聚糖和羟基磷灰石混合成复合材料其赋形性会大大改进。陈建洪等把壳聚糖羟基磷灰石复合材料在牙槽骨缺损处使用并和单纯羟基磷灰石材料进行比较结果发现疗效明显提高从而到了一种更有效地用于牙周病、牙槽骨
缺损修复的材料。羟基磷灰石材料中加入适量壳聚糖一是增加了羟基磷灰石颗粒的赋形性二是降低了复合材料的刚性特别是壳聚糖在机体内吸收后留下的空隙可为新生骨组织和纤维组织的生长提供场所在功能上更符合力学性能的要求8 。目前壳聚糖复合生物材料多用于口腔颌面部。不久将用于人工颅骨、人工下颌骨、人工肋骨等生物器官。另外壳聚糖与氧化钙、氧化锌及一磷酸三钙混合制成骨填充材料调整氧化物含量。可使凝固时间、pH 值及抗压强度发生良好变化9 。3 用于手术缝线利用壳聚糖生物降解性可将壳聚糖制成溶液用高压喷丝制成纤维再将纤维合成具有一定强度的手术线。这种手术线可被人体降解吸收术后不用拆除适用于内部伤口的缝合。C. B rian 等10 使用三和二氯甲烷溶液处理壳聚糖后制成编织型缝合线。在家兔背部的埋植试验表明与羊肠线比较有较高的直拉强度及打结抗伸强度。目前应用的聚乳酸缝合线受碱性消化液影响甚大其抗张强度在胆汁和胰液中分别在30d 和20d 降为零。而甲壳素缝合线在胆汁和胰液中30d 后其抗张强度几乎没有发生变化11 。其耐碱性也明显强于聚乳酸缝合线。4 用于制造抗凝血生物材料开发抗凝血材料是研究各种与血液相接触的人工器官的基础。甲壳素的磺化衍生物具有类似肝素的性质。设想将壳聚糖磺酸盐固定在壳聚糖制品如人造血管或纤维上制成抗凝血医用生物材料。目前肝素的生产靠活体细胞提取成本较高如果能开发出具有抗凝血作用价格又低廉的壳聚糖复合材料将会有广阔的市场前景。除此之外有人从分子设计的角度合成新的抗凝血材料。张守松12 选用两种具有良好生物相容性的材料- 壳聚糖和聚硅氧烷通过共同混合、交联来制备具有微相分离结构的复合材料。微相分离结构理论是根据仿生学理论提出的是目前影响较
大的关于抗凝血材料的分子设计的理论通过对该材料生物学评价表明此材料的血液相容性好有开发前景。5 其他方面的应用壳聚糖加入聚乙烯醇制成的30 微米膜在25℃时可吸收102的水有较好的强度和尿素透过性可望在人工肾中获得应用。倪峰13 等研制了一种吸收性短碳纤维甲壳素人工硬脑膜已用于临床。另外利用壳聚糖的生物可降解性还可制造腹腔手术后的防粘连膜。生物材料作为一种可再生资源日益引起人们的重视未来的生物材料将向复合材料发展。壳聚糖为制造复合生物材料提供了广阔的前景。由上述情况我们可以清楚地知道医用高分子材料是一门介于现代医学和高分子科学之间的新兴学科。它涉及到物理学、化学、生物化学、病理学、血液学等多种边缘学科。目前医用高分子材料的应用已遍及整个医学领域如: 人工器官、外科修复、理疗康复、诊断等。1 医用高分子材料的特点及基本条件医用高分子材料需长期与人体体表、血液、体液接触有的甚至要求永久性植入体内。因此这类材料必须具有优良的生物体替代性力学性能、功能性和生物相容性。一般要满足下列基本条件:1 在化学上是不活泼的不会因与体液或血液接触而发生变化2 对周围组织不会引起炎症反应3 不会产生遗传毒性和致癌4 不会产生免疫毒性5 长期植入体内也应保持所需的拉伸强度和弹性等物理机械性能6 具有良好的血液相容性7 能经受必要的灭菌过程而不变形8 易于加工成所需要的、复杂的形态。2 医用高分子材料的种类和应用目前所应用的医用高分子材料有聚醚聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、硅橡胶、聚酯、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙二醇、聚乳酸天然高分子材料等被广泛应用于植入性生物材料和人工脏器、介入器材、口腔材料、卫生材料及敷料、医用缝合粘合材料、医用高分子和医用橡胶制品、体外循环设备。主要分类如下:1 植入体内永久性替
代损伤的器官或组织。例如人工血管、人工心脏瓣膜、人工晶体、左心辅助装置、人工关节、人工食管、人工胆管等。此外在体外替代损伤器官的有人工肾、人工肺等。
2 修复人体某部分缺陷的组织。如人工皮肤、骨修复材料等。
3 医疗器械中一次性使用的无菌高分子材料。例如一次性使用无菌输液瓶、输液袋、输液器、注射器、静脉留置针、腹膜透析液袋、血袋等以及各种插管、导管检验用具、手术室用具、诊疗用具和绷带等。
4 药用高分子材料。与低分子药物相比药用高分子材料具有低毒、高效、缓释、长效、可定点释放等优点。
5 医药包装用高分子材料。包装药物的高分子材料可分为软、硬两种类型。硬性材料如聚酯等可替代玻璃容器和金属容器。软性材料如: 聚乙烯、聚丙烯可加工成复合薄膜。3 医用高分子材料的发展方向高分子材料在医用领域已占据了相当重要的地位但要有更大发展仍需解决一些技术问题。1 由于纯PVC 材料较硬添加一定的增塑剂对生产柔性PVC 产品是十分必要的。但近10 年来的动物实验研究表明一种名为邻苯二甲酸二2 - 乙基己基
酯DEHP 的增塑剂有较大毒性作用特别是对肝脏毒性和对男性生殖系统及精子发育的不良影响。因此
国际上已采取各种限制措施并严格要求接触人体的塑料部件的增塑剂含量不得超过011 。由此可见开发并采用无毒或低毒增塑剂以代替DEHP
类增塑剂在食品包装以及医药领域中的应用已成为当前增塑剂工业的一项重要课题。无毒性增塑剂要求比一般增塑剂有更强的耐移动性耐油性和耐挥发性。柠檬酸酯正是优选的增塑剂但由于市场及技术方面原因尚未批量生产。同时PVC 材料与不同药物相互作用时存在着很复杂的因素因此从使用安全角度考虑肯定希望选择非PVC 材料用品。不过由于PVC 产品价格比较便宜透明度、柔软度好目前它在全
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