1．课题的背景和研究依据 芳香杂环化合物的种类多，数量大，在自然界分布广泛，许多天然杂环化合物在动、植物体内起着重要的生理作用，例如，植物中的叶绿素，动物血液中的血红素，中草药中的有效成分生物碱及部分苷类，部分抗生素和维生素，组成蛋白质的某些氨基酸和核苷酸的碱基等都含有杂环的结构。因此，芳香杂环化合物在有机化合物尤其是有机药物中占有重要的地位。 药物化学（Medicinal Chemistry）是建立在很多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研究用于防治、诊断和疾病药物的一门学科，它是从药物学中分出来的独立的一门应用学科。药物化学兴起于十九世纪，从早期的用化学方法从植物药中提取有效成分到现在以人工合成药物为主要方向，近些年来国内外已经人工合成了各种疾病的药物6000多种。进入二十一世纪后研究将从经验式普筛的机遇方式进入到组合化学与合理药物设计相结合的研究途径，随着科学技术的快速发展，药物化学也将取得更加巨大的发展。偶氮结构在人工合成药物中也占有重要的作用，特别是进入二十一世纪以来越来越重要，比如合成抗肿瘤药物氯尼达明、新型抗溃疡性结肠炎药物马沙拉嗪、对非甾体抗炎药依托度酸等都是通过芳香肼化合物进行一系列官能团的取代、修饰、接枝、闭环等反应合成的。 芳胺经过重氮化、还原反应，可得到芳基肼化合物，芳基肼化合物是一类非常重要的有机合成中间体，可合成芳香杂环，通过精制，得到一系列高效低毒杀虫剂，发泡剂，新型特效药物等，广泛的应用与药物化学、化工等领域。因此，对芳肼及其衍生物的研究开发具有十分重要的理论意义及应用价值。 2．课题的研究现状及发展趋势 2.1 芳肼发生重氮化反应 重氮化反应（diazotization reaction）是指脂肪族、芳香族、芳杂环类伯胺在无机酸存在下与亚硝酸作用生成重氮盐的反应 [1]。 RNH2 + HONO + HCl→RN2+Cl- + 2H2O 十九世纪六十年代德国化学家约翰·彼得·格里斯发现重氮化合物，人们对重氮化的方法、性质研究和应用进行了大量研究。重氮盐本身并无实用价值，重氮化反应之所以激起人们持续的研究兴趣，是由于其活性大可进行许多反应，这些反应包括取代、还原、偶合、水解反应等，通过重氮化反应可将胺类化合物转化成许多类型的化合物[2-3]，它们在有机合成中具有非常重要的作用，如重氮化可以用于染料[4]、医药[3]、食品、农药和日用品[5-7]等许多方面。此外，重氮化及其后续反应在饲料、香料、食品等领域也有广泛的应用。 盐酸苯肼芳肼与烯醇化合物(如方形酸)或羰基化合物反应，生成苯腙，苯腙能继续与苯肼反应，生成脎。芳肼与不同的单糖反应得到结晶形态不同，熔点也不同的糖脎，因此可以利用脎的生成对糖进行鉴定。 2.2 芳肼发生成环反应 苯肼与羰基化合物在酸性条件下很容易发生成环反应，如合成吲哚、吲唑、吡唑、吡唑啉、嘧啶、哒嗪及其衍生物。 2.2.1 芳肼与酮反应生成吲哚及其衍生物 吲哚及其衍生物在自然界分布很广，天然植物激素β-吲哚乙酸，一些生物碱如降血压药利血平，麦角碱等都是吲哚的衍生物，它们在动植物体内起着重要的生理作用。苯肼与酮在酸性加热条件下发生成环反应，生成烷基吲哚。如2-甲基吲哚，常用作有机分析试剂及定香剂。盐酸苯肼与羰基化合物在酸性条件下进行费歇尔(Fischery)吲哚反应，得到吲哚及其衍生物。 2.2.2 苯肼合成1H-吲唑-3-羧酸 1H-吲唑-3-羧酸是一种重要的医药化工中间体，由于其衍生物具有抗精子生成，抗关节炎、抗肿瘤及镇吐等生理活性，日益受到化学和药学工作者的重视。 苯肼与乙酸通过乙酰化反应生成N-乙酰苯肼，再与盐酸羟胺、水合氯醛反应生成N-乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺，分离后在浓硫酸作用下进行贝克曼重排及闭环反应，生成的N-乙酰氨基靛红水解而生成1H-吲唑-3-羧酸。产率达54%，成产成本较低，操作简单可行。 2.2.3 苯肼合成氯尼达明 氯尼达明(Lonidamine)，(1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-羧酸)，是一种抗肿瘤药物，具有毒、副作用低，口服效果好，不引起骨髓抑制等特点。将苯肼乙酰化得到乙酰苯肼，与水合氯醛、盐酸羟胺在硫酸钠水溶液中合成N一乙酰氨基肟基乙酰苯胺，经过贝克曼重排、环合，水解合成1H-吲唑-2-羧酸，进而与2,4-二氯氯苄生成目的产物。此工艺路线生产成本低廉，反应条件温和，适于工业化生产。 2.2.4 苯肼合成吡唑衍生物 吡唑衍生物由于其潜在的生物活性而广泛的应用于农药和医药。杂环己酸及相应的酯，尤其是苯并吡唑乙酸，常用于合成除草剂和植物生长调节剂。 当Rl=Me，溶剂为甲醇时，在60℃下反应3 h所得产物苯并吡唑乙酸酯收率为74％； 当Rl=Et，溶剂为乙醇，在上述相同条件下，苯并吡唑乙酸酯收率为76％； 所得产物在醇类溶剂中回流得到最终产物苯并吡唑乙酸酯，收率高达98％。 2.2.5 苯肼合成哒嗪 加血管扩张剂肼苯哒嗪对于高血压具有一定疗效，具有不抑制低氧时肺血管的保护性收缩反应，不增加肺内分流等优点，对伴有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的病人有利。 以α-乙酰噻吩和氯醛为原料合成3-三氯丙烯基噻吩基甲酮，3-三氯丙烯基噻吩基甲酮与苯肼反应得到哒嗪。 2.2.6 苯肼合成哒嗪酮噻二唑类和哒嗪吡唑啉酮衍生物 化学杂交剂(Chemical hybridizing agent)是制备优良、高产杂交种子，提高粮食产量的重要方法之一。化学杂交剂育种的关键问题是要有去雄率高但又不影响雌性器官的优良化学杂交剂。哒嗪酮衍生物的合成及其在生物活性方面的研究和应用是近年的研究热点。在一些活性化合物的母体结构中引入其它活性基团，利用基团之间相互影响到生物活性更佳的新型优良化学杂交剂是研究的一个重要方向。将具有广泛生物活性的噻二唑和吡唑酮基团引入到哒嗪酮环上，修饰该类化合物的结构，以期得到去雄活性好的先导化合物。 用丙二酸为原料经与丙酮环合，再与二乙烯酮发生烷基化反应后使其在酸性条件下重排脱羧得到了吡喃酮；吡喃酮与芳基重氮盐经偶联反应得到了吡喃酮偶氮化合物和开环化合物。经环合生成1,4-二氢-3-羧基哒嗪-4-酮类化合物与氨基硫脲或其与肼类化合物作用得到了保留哒嗪酮结构的噻二唑类目标物和含有哒嗪结构的吡唑啉酮衍生物。 2.2.7 4-甲氧基-3-卤代联苯 4-甲氧基-3卤代联苯是一种重要的有机中间体，是合成膀胱多动症药索菲那新的关键中间体，也是联苯酯类液晶化合物的重要中间体。联苯酯类液晶化合物具有对热、光、电、化学品的高稳定性，理化性能好，阻燃、易加工等优点，近年来发展迅速。此外4-甲氧基-3卤代联苯也是染料、农药等许多精细化工产品的关键中间体，价格昂贵，附加值高，市场前景广阔。 2.2.8 依托度酸 依托度酸（etodolac,商品名Ultradol, Lodine）是20世纪70年代中期由Humber研究开发的吡喃糖羧酸类非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs），镇痛抗炎作用强，临床上广泛用于术后疼痛的，环节类风湿性关节炎和骨关节炎的症状，延缓关节炎所引起的骨病理改变。 2.2.9 苯胺合成马沙拉嗪 马沙拉嗪(5-氨基水杨酸，5-ASA)为溃疡性结肠炎的药物柳氮磺胺吡啶(SASP)的活性成分，其疗效与SASP相同。由于用磺胺吡啶作为载体的柳氮磺胺吡啶副作用较大．而弓沙拉嗪口服后通过胃和小肠易被吸收，而且能避免SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用，特别适于对SASP不耐受的患者作维持用。故自二十世纪80年代以来，围内外都在竞相开发研制马沙挣嗪及其各种适用剂型。马沙拉嗪由瑞典Pharmacia AB公司开发，英国TillotsLabs公司于1985年6月首次上市，但在国内目前未见生产上市。 |
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