···pgl3
周嘉黎①张玉①师少军①
ＲAC1
摘要Ｒas 相关的C3 肉毒素底物1(r as-r e l a t e d C3 b o tu li num t o x i n substrate 1，Ｒac1)是Ｒho GT P酶超家族里
Ｒac 亚家族中的一员，是细胞内重要的信号转导分子，参与众多的生理活动并其重要的调控作用。机体内ＲAC1基
因被激活的水平具有个体差异性，因而研究体内ＲAC1基因的表达水平及其对某种疾病的易感性或者对某类药物
的反应具有重要意义。研究ＲAC1基因的多态性有助于从序列信息预测蛋白质结构，进而理解蛋白质功能，从而能
在基因水平上预测疾病发展和实施个体化医疗。本文将就ＲAC1基因突变及其上单核苷酸多态性与疾病的联系方 面介绍相关研究进展。
关键词ＲAC1，Ｒh o GTP 酶，遗传多态性，单核苷酸多态性，肿瘤
中图分类号:Q75 文献标识码:A 文章编号:1006-0698(2014)08-0509-04
A d v an ce s in G e n e t i c Po l y m o r p h i s m s of ＲA C1
Zhou J i a li，Zh a n g Yu，Sh i S h ao j un
De part me nt of Ph a r m ace ut i c s of Un i o n H os p i t a l，T o n g ji M e d i ca l C o ll e ge，
Huazhong Un i v e r s i ty of Sc i e n ce and T ec hn o l og y，W uh a n，430022，Ch i n a
AB S TＲAC TＲac1(r as-r e l a t e d C3 b o tu li num t o x i n substrate 1) i s one me m ber of theＲac s ubf a m ili e s of the Ｒh o GTP enzyme s up e r f a m il y．ＲAC1i s an i mp o r t a nt i nt r ace ll u l a r s i g n a l t r a n s du c t i o n m o l ec u l es that i nv o l v e d in numerous phy s i-
o l og i ca l ac t i v i t i e s．The d i ff e r e nt l e v e l of ＲAC1gene bee n ac t i v a t e d in i nd i v i du a l s r es u l t in d i ff e r e nt e xp r ess i o n of ＲAC1a nd
i nd i v i du a l d i ff e r e n ces in the s u sce pt i b ili ty to ce r t a i n d i sease s or r eac t i o n s to ce r t a i n d r u gs．Th i s a r t i c l e will do so me i nt r o-
du c t i o n of th e re sear ch p r og r ess a b out ＲAC1in ge n e t i c p o l ym o r ph i s m s．
KEY WOＲD SＲAC1;Ｒho GTP; G e n e t i c p o l ym o r ph i s m s;S i n g l e nu c l eo t i d e p o l ym o r ph i s m s;Tum o r
Ｒas 相关的C3 肉毒素底物1(r as-r e l a t ed C3 bo tu- li num t o x i n substrate 1，Ｒac1)是Ｒho GTP 酶超家族里Ｒac 亚家族中的一员。Ｒh o GTP 酶可以在有活性GTP 结合形式和无活性GDP 结合形式之间循环，Ｒac 蛋白也不例外。正是此 2 种活性形式间的转换使得ＲAC1 在细胞的增殖分化与凋亡、细胞运动与黏附、转录因子的调控上起“分子开关”的作用，是细胞内重要的信号转导分子，并进一步在肿瘤、机体免疫调控、心房重构等疾病中发挥重要的生物学作用［1］。Ｒac亚家族包括Ｒac1、Ｒac2、Ｒac3 以及Ｒac1 的剪切突变体Ｒac1b。Ｒac1 广泛分布于各种组织，Ｒac2 局限于血液细胞，而Ｒac3 则主要表达于神经元。
人ＲAC1 基因位于第7 号染体的P22，由长约29Kb 的7 个外显子组成。ＲAC1 基因的转录产物上phat ase，GTP ase)结合区，因此表现出GTP 酶活性，使得Ｒac1 可在活性型GTP 结合形式和限制型或失
活型GDP 结合形式两种构象之间进行循环。机体
内ＲAC1 基因被激活的水平具有个体差异性，因而
研究体内ＲAC1 基因的表达水平及其对某种疾病的
易感性或者对某类药物的反应具有重要意义。Ｒac1 的过度表达与大肠癌［2］、肺癌［3］、胃癌［4］、乳腺
癌［5］等多种肿瘤的发生与转移密切相关。本文对ＲAC1 基因多态性与其相关疾病之间关系的研究进展进行综述。
ＲAC1 基因的遗传多态性
人类基因多态性既来源于基因组中单拷贝序列的变异，也来源于重复序列拷贝数的变异，以及双等位基因的转换或替换。单核苷酸多态性( s i ngl e nu- cl eot i de polym or phi s m，SNP)是基因组水平上
由单个核苷酸的变异，包括转换、颠换、缺失和插入。SNP 是人类可遗传变异中最常见的一种，并且在疾病易感基因的定位和个体化用药方面已获得很大进展［6 ～9］。人类ＲAC1 基因上已发现并命名了 1 032
1
有Ｒho 类型的鸟苷三磷酸酶( guanos i ne t r i phos-
* 基金项目：国家自然科学基金项目( 编号:81273591)；湖北省自然科学基金资助项目(编号:2009C D B380)；中央高校基本科研业务费专项资金资助(编号:2011JC039)
①华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科( 武汉430022)。
·510·
Chin J Pha r mac o epidem i o l 2014，V o l ． 23，N o ． 8
个 SNP 位点(
htt p :∥ w ww ． nc bi ． nlm ． nih ． gov / s np )， 大部分位点在不同人种不同人中的分布都具有差 异性。应用 Haploview 4． 2 软件筛选出了 H apM ap
上 CHB (中国北京汉族人)数据库中(HapMap Da - ＲAC1 基因多态性与疾病的相关性 ＲAC1 基因突变在免疫系统疾病中的研究 不论
在植物中还是哺乳动物中，
ＲAC1 是一种在 2 2． 1 Nov08，on NCB I B36 assem bly ， 协调免疫防御上具有保守的进化作用的鸟苷三磷酸 酶。慢性炎症性肠道疾病都与免疫防御系统失调有
关。Mui se 等［11］
运用人类功能性基因研究方法和动 物模型的方法探索了 ＲAC1 在炎症性肠疾病中的作 用，人体研究和基因敲除小鼠研究都表明了 ＲAC1 的表达会增加炎症性肠疾病的易感性。结果发现在 rs10951982 这一单核苷酸多态性位点出现风险等位 基因的炎症性肠疾病患者的 ＲAC1 表达会增加(P = 3． 3 × 10 － 8 ，O Ｒ = 1． 43［1． 26 ～ 1． 63］)，动物模型试 验也证实在没有用葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎的小鼠 的巨噬细胞和中性粒细胞中 ＲAC1 出现了传导通路
的阻断现象
［11］
。
Bourgine 等［10］ 应 用 PC Ｒ-SSC P 法 对 染 体 组 DN A s 样本中 ＲAC1 基因编码区和启动子区的序列 变异进行筛选并识别出了 13 个多态性位点。其中 有 11 个为非功能性 SNP s ( 包括 9 个碱基替换，1 个 内含子位的-bp 插入，
1 个外显子 6 上的同义转换)， 它们不会参与氨基酸序列的更改和信使 ＲN A 的剪
接，因而不影响蛋白质的表达。另外 2 个是位于 ＲAC1 基因启动子区的多态性位点。研究进一步在 Jurkat 和 A549 细胞系中进行瞬时转染试验并观察 到
984-bp 野生型在两种细胞系中都表现出了高的 启动子活性。在 A549 细胞中，突变型( pG L 3-m214， pGL3-m216，pGL3-m289，和 pG L 3-m V 1 ) 比野生型 的转录活性降低约 20% ( P ＜ 0． 05 ) 到 32% ( P ＜ 0． 01)。但是在 Jurkat 细胞中 pGL3-m289 和 pGL3- mV3 型比 pGL3-V2 的转录活性更高。这种差异可 能与不同细胞系之间的特异性调解有关
［10］
。
ＲAC1 的激活可以促进细胞增殖和抑制细胞凋 亡，而细胞凋亡在移植中起着十分重要的作用，参与 诸多免疫过程。当机体免疫细胞( 如 T 淋巴细胞) 的 ＲAC1 基因的激活被抑制，会导致 T 细胞的调亡
而降 低 机 体 的 免 疫 应 答。 Bourgine 等
［10］
探 讨 了
ＲAC1 基因多态性与嘌呤类免疫抑制剂间的应答关 系，证实了在 ＲAC1 的启动子区存在有 3 种单核甘 酸多态性和一种可变的序列重复基因，但是在 75 名 没有出现血液毒性的 I BD 白人患者中，
ＲAC1 功能 基因的多态性只有微量的过表达( P = 0． 079，O Ｒ = 0． 18［0． 02 ～ 1． 49 ］)。因此 ＲAC1 功能基因的多态 性与患者产生嘌呤类用药不良反应的相关性还需要
ta Ｒel 24 / p hase Ⅱ dbSNP b 126) ＲAC1 基因上的标签 SNP ，并在表 1 中 列出了这些 SNP 在不同人种间的最小等位基因频
率(Minor al l el e f r equency ，
M A F )。由表中数据可见 SNP 位点在不同地区不同人种间的分布差异。目前 已有一些报告 ＲAC1 基因多态性的文献，表 2 中列 出了一些文献所得 SNP 最小等位基因频率。
表
1 数据库报道 ＲAC1 基因部分 SNP 位点的 最小等位基因频率
MAF in
CHB
MAF i n JPT MAF in CEU MAF i n Y ＲI MAF in G l o ba l SN P s
r s 929926(G ) r s 702483(C ) r s 10951982(A ) r s 702482(A ) r s 6954996(A ) r s 836481(A ) r s 702484(G ) r s 12536544(A ) 0． 011 0． 122 0． 300 0． 489 0． 056 0． 044 0． 189 0． 767
0． 033 0． 083 0． 136 0． 333 0． 067 0． 012 0． 222 0． 761 0． 167 0． 491 0． 233 0． 983 0． 067 0
0． 683 0． 246
0． 284 0． 127 0． 025 0． 763 0． 233 0． 125 0． 633 0． 108 0． 1295 0． 3163 0． 1864 0． 230 0． 0803 0． 0579 0． 4509 0． 3522 r s 10234438 ( G ) 0 ． 044 0 ． 068 0 ． 067
0 ． 250 0 ． 0868
注：以 N C B I dbSNP 数 据 库 中 MAF in G l o ba l 为最小等位基因;
C H B ：中国北京地区汉族人;JPT ：日本东京地区日本人;C E U ：祖先来 自欧洲北部和西部的美国犹他州人;Y ＲI ：尼日利亚伊巴丹地区约鲁 巴人。
表 2 文献报道 ＲAC1 基因部分 SNP 位点的
最小等位基因频率
B o ur g i ne J ，
Muise A M ，
Wang T X ，
［10］ ［11］ ［12］ et al
et al
et al MAF
高加索人 (n = 92) 高加索人 (n = 849) 中国人 (n = 478) r s 702483(T ) r s 34932801(C ) r s 3729790(A ) r s 836478(T ) r s 35761981(G ) r s 3729796(C ) r s 61753123(G ) r s 836488(C ) r s 702484(G ) r s 104993343(G ) r s 836559(G ) r s 10238136(T ) r s 836547(T ) r s 836554(C ) r s 2303364(C ) r s 4720672(C ) r s 10951982(A ) r s 702482(T ) r a1647224(G )
0． 337 0． 0108 0． 071 0． 02 0． 071 0． 01 0． 01 -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
--
-- -- -- -- -- -- 0． 0336 0． 2750 0． 1227 0． 4353 0． 034 0． 096 0． 029 0． 047 0． 155 0． 2179 -- --
--
-- -- -- -- -- -- 0． 469 -- -- -- -- -- -- -- -- -- 0． 4554 0． 412
药物流行病学杂志2014 年第23 卷第8期·511·
用更大规模的试验来加以确定，这为相关领域的研究开辟了新的方向。并且生物化学分析表明ＲAC1(P29S)突变比起非突变ＲAC1 能更有效地与p21 激酶激活结构域(PBD) 结合，这些突变都是驱动黑素瘤发展的阳性突变。ＲAC1(P29S)突变在头颈部肿瘤［17］和乳腺肿瘤［18］中也有报道。这些数据表明位于Ｒho 蛋白上的突变可发生在各种类型的癌症中，进一步的工作需要被完成以确定这些突变。
Mas ahito 等［19］研究证实了在人成纤维肉瘤细胞系HT1080 中存在ＲAC1 错译突变，这是cDNA 上516 位的A/T颠换，导致了在编码蛋白92 位上天冬氨酸/异亮氨酸的替换，这种氨基酸替换式的ＲAC1 突变能增强ＲAC1 的基础活性，并增加其瘤原性。并进一步通过将携带野生型或ＲAC1 (N92I)突变型的逆转录病毒转染到小鼠3T3 成纤维细胞和人MCF10A 乳腺上皮细胞中进行培养，结果都没有观察到野生型基因的表达，只有ＲAC1 (N92I)突变型转染成功。转换突变后的ＲAC1 比起未突变的能更优先地与GTP 结合，形成GTP-ＲAC1 这一基本活性结合形式，因此导致显著地细胞骨架肌动蛋白重组效应，以及聚合肌动蛋白在血浆蛋白膜上的累积。2．4 其他
H unz i ker 等［20］研究发现表达于胚胎和成年胸腺上的角质蛋白中ＲAC1 基因5 /14 的缺失会导致胸腺上皮隔间的减少，同时会增加与抑制胸腺上皮细胞增殖有关的细胞的凋亡以及原癌基因的表达。Wang 等［21］研究了ＲAC1 基因在软骨组织特异性失活中的作用，结果ＲAC1 基因的缺失会导致软骨细胞的形态异常和低增生，从而使携带这一突变的个体容易出现骨骼畸形、严重驼背额侏儒症等。K u- mar 等［22］研究报道了ＲAC1 上的F28L 突变对蛋白质构象的影响，其运用分子对接和分子动力学模拟得出突变蛋白比未突变蛋白拥有更致密的构象，这种存在于ＲAC1 Sw i t chⅠ区的突变可能是鸟嘌呤环状结构和F28 残基间相互作用降低的关键原因。
ＲAC1 基因突变与非典型智力障碍综合征的关2．2
系研究
Wang 等［12］运用病例对照法分析了中国汉族人中基因上 3 个位点(r s1647224、ＲAC1 SNP s
rs836488、rs702482 ) 与非典型智力障碍综合征(NSMＲ)的关系。虽然试验得出这些位点多态性与NSMＲ无关的负性结果(rs836488:P = 0．982，OＲ = 0．996［0． 678 ～1．465 ］;r s702482:P = 0．543，OＲ= 0．886［0．600 ～1．308］;rs1647224:P = 0．490，OＲ = 0． 870［0． 585 ～ 1． 292］)，但是单体型分析显示G-C- A (r s1647224G / T -r s836488C / T -702482A/ T) 频率在NSMＲ组(5% )略高于对照组(1． 9% )，差异有统计学意义(P = 0． 042)，为以后的试验研究提供了参考。
2．3 ＲAC1 基因突变与肿瘤
在人脑胶质母细胞瘤的研究发展中有 4 种不同的遗传途径：表皮生长因子受体( EGFＲ)基因的扩增;p53 基因的突变；染体17p 缺失;ＲAC1 基因效应物结合域的突变。Senger 等［13］研究表明Ｒac1 对神经胶质瘤细胞起着主要调控作用，不管是否存在p53，MDM2 或EGFＲ的突变或扩增，抑制ＲAC1 基因的活性导致了几乎所有神经胶质瘤的死亡。有研究［14］运用ＲT-PCＲ，T A克隆和DNA 测序等方法检测了45 例人脑肿瘤手术标本的ＲAC1 基因突变，其中发现12 例在ＲAC1 基因上发生了碱基突变，包括
7 例脑膜瘤，3 例星形细胞瘤，7 例垂体腺瘤，4 例转移性脑肿瘤，在声学神经鞘瘤中未检测到突变。这些突变都缘于单个碱基的转换，其中有 5 例是T 到C 的转换。ＲAC1 基因的突变位点则被检测到多
发生于密码子34，41 (2 例)，42 (列)，43，44，46 和58 位，这些位点主要定位于ＲAC1 基因的效应物结构域，并且可以提高ＲAC1 的活性，从而增加了脑肿瘤的存活。这些结果表明ＲAC1 基因能在一些脑肿瘤中发挥作用，而ＲAC1 基因上的突变可能有助于肿瘤转移。
有研究通过高通量外显子测序法检测了黑素瘤147［15］和121［16］以及健康对照组织中的Ｒho-GTP 酶突变，发现了ＲAC1 突变在黑素瘤发展中有重要意义。文献［17］中9． 2% 的黑素瘤发生了ＲAC1(P29)突变，文献［18］中突变率为5% 。ＲAC1 (P29)突变后的构象发生改变，增加了与活化Ｒas 上氢键的亲和性而有利于GTP 结合形式的稳定。3 结语
ＲAC1 是Ｒho 家族成员之一，其在细胞的增殖分化与凋亡、细胞运动与黏附、肿瘤的侵袭与转移以及肿瘤血管的生成等方面发挥重要的作用。基因工程研究展现了ＲAC1 在盐敏感型高血压、心脏和肾脏疾病中的调节作用［23］。人类ＲAC1 基因上已发现命名了1 032 个SNP 位点，但是被充分研究的位点很少，文献和实验数据都不足以应用到临床的疾病治愈和个体化医疗。ＲAC1 蛋白在人体中的表达
·512·
Chin J Pha r mac o epidem i o l 2014，V o l ． 23，N o ． 8
无处 不 在，因而参与许许多多生理活动的调 节， ＲAC1 基因序列包含了决定其蛋白质结构的所有信 息，因此从序列信息预测蛋白质结构，进而理解蛋白 质功能是一条重要的研究途径。ＲAC1 基因上的多 态性，尤其是近年来备受关注的单核苷酸多态性，为 基因的突变研究提供了新的切入点。ＲAC1 基因上 的单核苷酸多态性只涉及到单个碱基的变异，这种 变异可由单个碱基的转换或颠换所引起，也
可由碱 基的插入或缺失所致，分析这些位点在人中的分 布以及人体对某些疾病的易感性与耐受性、对某些 药物的反应性与耐受性之间的相关性上有重要意 义。如果能发现影响蛋白质结构和功能的关键 SNP 位点，那么将对相关疾病的检测和个体化用药产生 重大影响，这也是基因工作者努力的动力和方向。
t i o n a l ge n e t i c p o l ym o r ph i s m of the Ｒh o-G TP ase Ｒac 1． I mp li -
ca t i o n in aza th i o p r i n e resp on se ? ［J ］． Pha r ma co g e n e t i c s and Ge n o m i c s ，2011，21(6):313-324 11 Mu i se A M ，W a l t e r s T ，Xu W ，e t a l ． S i n g l e nu c l eo t i d e p o l y-
m o r ph i s m s that i n c r ease e xp r ess i o n of t he g u a n os i n e t r i ph os - phatase ＲAC1 are assoc i a t e d with u l ce r a t i v e co li t i s ［J ］． G a s - t r oe nt e r o l o gy ，2011，141(2): 633-641 12 Wang T ，Zhang Z ，Zheng Z ，e t a l ． N o n-s ynd r o m i c M e nt a l Ｒe t a r d a t i o n i s not ex pre sse d in ＲAC1 Gene P o l ym o r ph i s m s ［J ］． N e u r o s c i e n ce L e tt e r s ，2008，437(2):71-75 13 Senger DL ，Tudan C ，Gu i o t MC ，e t a l ． S upp r ess i o n of Ｒac
ac t i v i ty i ndu ces a p o pt os i s of h uma n g li o m a ce ll s but not n o r - m a l human as t r o
c yt e s ［J ］． Cancer Ｒe s e a r c h ，2002，62 (7 ): 2131-2140 14 Hwang SL ，Hong Y Ｒ，S y W D ，e t a l ． Ｒac1 gene mut a t i o n s in
human b r a i n tum o u r s ［J ］． E u r ope an J o u r na l of S u r g i c a l On- co l o gy ，2004，30(1): 68-72 15 Krauthammer M ，K o n g Y ，H a B H ，e t a l ． Exome se qu e n c i n g
i d e nt i f i es recurrent so m a t i c ＲA C1 mut a t i o n s in m e l a n o m a ［J ］．N atu r e Ge n e t i c s ，2012，44(9): 1006-1014 16 H o d i s E ，Watson I Ｒ，Kr yu k o v G V ，e t a l ． A l a nd sca p e o f d r i v e r mut a t i o n s in m e l a n o m a ［J ］． C e ll ，2012，150(2): 251- 263
17 Stransky N ，E g l o ff AM ，Tward A D ，e t a l ． The mut a t i o n a l
l a nd sca p e of hea d a nd n eck squa m ou s ce ll ca r c i n o m a ［J ］．S c i e n ce ，2011，333(6046): 1157-1160 18 Forbes S A ，B i nd a l N ，Bamford S ，e t a l ． CO S M I C : m i n i n g co mp l e t e cancer gen o me s in the C a t a l og u e of So m a t i c Mut a - t i o n s in C a n ce r ［J ］． Nu c l e i c A c i d s Ｒe s e a r c h ，2011，39(s upp l 1): D945-D950
19 Kawazu M ，U e n o T ，K o nt a n i K ，e t a l ． T r a n s f o r m i n g mut a -
t i o n s of ＲA C g u a n os i n e t r i ph os ph a t ases in human ca n ce r s ［J ］．P r ocee d i ng
s of the Nat i o na l Academ y of Sc i e n ce s ，2013，110 (8): 3029-3034 20 H un z i k e r L ，B e n i t a h SA ，Braun K M ，e t a l ． Ｒac1 d e l e t i o n
causes thym i c a t r o phy ［J ］． P l oS On e ，2011，6(4): e 19292 21 Wang G ，Woods A ，Agoston H ，e t a l ． G e n e t i c a b l a t i o n o f
Ｒac1 in ca r t il age r es u l t s in c h o nd r o dy s p l as i a ［J ］． D eve l op - m e nta l B i o l o gy ，2007，306(2): 612-623 22 Kumar A ，Ｒa j e nd r a n V ，Se thum a dh a v a n Ｒ，e t a l ． M o l ec u l a r Dyn a m i c S i mu l a t i o n Ｒe v ea l s D a m ag i n g I mp ac t of ＲAC1 F28L Mut a t i o n in the S w i t c h I Ｒeg i o n ［J ］． P l o S On e ，2013，8 (10): e 77453 23 Naga se M ． Ｒo l e of Ｒac1 GT Pa se in sa l t-se n s i t i v e hyp e r t e n-
s i o n ［J ］． Cu rr e nt O p i n i o n i n N ep h r o l o gy a nd Hy pe r t e n s i o n ，
2013，22(2): 148-155
(2013-05-04 收稿)
参 考 文 献
周嘉黎，张玉，师少军． Ｒac1 的生物学作用及其调控机制
研究进展［J ］． 中国药师，2014，17(1): 146-149 崔巍，张勇． T i a m1，
Ｒac 1 在评估大肠癌远隔脏器转移中 的意义［J ］． 世界华人消化杂志，2012，20(4): 346-350 Chen QY ，Xu L Q ，J i ao DM ，e t a l ． S il e n c i n g of Ｒac1 m o d i - f i es l un g cancer ce ll m i g r a t i o n ，i nv as i o n and ac t i n c yt os k e l e -
ton rearrangements and enhances c h e m o -se n s i t i v i ty to a nt i tu- mor d r u gs ［J ］． I nt e r nat i o na l J o u r na l of M o l ec u l a r M e d i c i n e ，
2011，28(5): 769-776 Zhan H ，L i a n g H ，Liu X ，e t a l ． E xp r ess i o n of Ｒac 1，H I F- 1α，and V EGF in gas t r i c ca r c i n o m a : co rr e l a t i o n with a n g i o - ge n es i s and p r og n os i s ［J ］． Onk o l o g i e ，2013，36(3): 102-107 Ｒose nb l a tt AE ，G a r c i a M I ，L y o n s L ，e t a l ． I nh i b i t i o n of th e Ｒho GTP ase ，Ｒac 1，d ec r ease s es t r oge n receptor l e v e l s and i s
1 2
3 4
5
a n o v e l th e r a p e ut i c strategy in breast ca n ce r ［J ］． r e l at e d Can ce r ，2011，18(2): 207-219 E nd oc r i n e - W o l f A B ，C ase lli ＲJ ，Ｒe i m a n E M ，e t a l ． 6 APOE and n e u r o - e n e r ge t i cs : an e m e r g i n g p a r a d i g m in A l z h e i m e r ＇s d i sease ［J ］． N e u r o
b i o l o gy of Ag i ng ，2013，34(4):1007-1017
S i n g h M ，S i n g h P ，J un e j a P K ，e t a l ． SNP-SNP i nt e r ac t i o n s w i th i n APOE gene i nf l u e n ce p l as m a li p i d s in p os tm e n o p a u sa l os t eo p o r os i s ［J ］． Ｒh e umat o l o gy I nt e r nat i o na l ，2011，31(3): 421-423
Shawky ＲM ，E l -Se dfy HH ，E l -So b k y E ，e t a l ． E g ypt i a n Jo u r - n a l of M e d i ca l Human G e n e t i cs ［J ］． Human Ge n e t i c s ，2013， 14(2):123-134
Thomas P ，K li n ge r Ｒ，Fu r l o n g L ，e t a l ． Ch a ll e n ges in the as - soc i a t i o n o f hu man s i n g l e nu c l eo t i d e p o l ym o r ph i s m m e nt i o n s
with un i qu e database i d e nt i f i e r s ［J ］． BMC B i o i nf o r mat i c s ， 2011，12(4): S 4 B o u r g i n e J ，Garat A ，A ll o r ge D ，e t a l ． E v i d e n ce for a fun c - 7
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［通讯作者］师少军，Te l :027-********，E -ma i l : s j s h i cn@ 163． c o m
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