含阿比多尔颗粒、制备方法及应用、及阿比多尔干混悬剂与流程

1.本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及含阿比多尔颗粒、制备方法及应用、及阿比多尔干混悬剂。

背景技术：

2.阿比多尔(arbidol)是一种抗病毒药物，是一种新的抗病毒药物和免疫刺激剂，为非核苷类抗病毒新药，化学名为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基
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1-甲基-2-(苯硫甲基)-1h-吲哚-3-羟酸乙酯水合物。主要适应症是a类、b 类流感病毒引起的流行性感冒，同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。它能阻止流感病毒外壳与宿主细胞细胞膜的接触、黏附和融合，其作用与2，5-寡腺苷酸合成酶的活化有关，它通过激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。另一方面，它还能诱导宿主细胞产生干扰素，并刺激体液反应和巨噬细胞的吞噬作用。
3.现有阿比多尔干的常见剂型为混悬剂，通常是直接混合工艺或湿法制粒工艺，为满足灌装需求，处方中一般会添加二氧化硅以提高物料的流动性。同时，在混悬剂制备过程中会加入甜味剂。然而，阿比多尔与助流剂二氧化硅、甜味剂蔗糖相容性差，二氧化硅和甜味剂的加入会严重影响阿比多尔的稳定性。
4.鉴于此，特提出本发明。

技术实现要素：

5.本发明的目的在于，从改善阿比多尔颗粒的制备方法出发，提高阿比多尔颗粒中阿比多尔的稳定性，进而将得到的阿比多尔颗粒用于以阿比多尔为主要有效组分药物的制备，以解决药物中阿比多尔稳定性差的技术问题。
6.为了解决上述技术问题，实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
7.第一方面，本发明提供含阿比多尔颗粒的制备方法，所述制备方法包括，将阿比多尔或其衍生物与第一类辅料混合后干法制粒得到含阿比多尔颗粒；
8.阿比多尔衍生物包括阿比多尔盐酸盐；
9.所述第一类辅料为不影响阿比多尔化学稳定性的辅料；
10.所述第一类辅料不包括二氧化硅。
11.在可选的实施方式中，所述阿比多尔或其衍生物与所述第一类辅料的质量比为1：15～40。
12.在可选的实施方式中，所述第一类辅料包括助悬剂、第一甜味剂或絮凝剂中至少一种；
13.所述助悬剂选自乙酰化双淀粉己二酸酯、黄原胶或微晶纤维素-羧甲纤维素钠中的至少一种或其组合物；
14.所述第一甜味剂选自麦芽糖糊精、葡萄糖、三氯蔗糖或阿斯巴甜中的至少一种或其组合物；
15.所述絮凝剂选自氯化钠、枸橼酸钠或氯化铝中至少一种或其组合物。
16.在可选的实施方式中，所述助悬剂为乙酰化双淀粉己二酸酯；所述第一甜味剂为麦芽糊精和三氯蔗糖；所述絮凝剂为氯化钠；
17.在可选的实施方式中，所述阿比多尔或其衍生物与所述第一类辅料的质量比为1：15～35。
18.在可选的实施方式中，阿比多尔或其衍生物与乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、氯化钠和三氯蔗糖的质量比为1：3～7：10～30：0.5～2：0.1～1。
19.第二方面，本发明提供采用前述实施方式任一项所述制备方法制备得到的含阿比多尔颗粒。
20.第三方面，本发明提供了前述实施方式所述的含阿比多尔颗粒在(a) 或(b)中的应用：
21.(a)制备病毒性上呼吸道感染的药物；
22.(b)制备预防或流感的药物。
23.在可选的实施方式中，所述药物剂型包括混悬剂、片剂或胶囊剂。
24.优选地，所述混悬剂为干混悬剂。
25.第四方面，本发明提供阿比多尔干混悬剂的制备方法，将前述实施方式所述的含阿比多尔颗粒与第二类辅料混合得到阿比多尔干混悬剂。
26.优选地，所述第二类辅料包括第二甜味剂或调味剂中至少一种。
27.优选地，所述第二甜味剂选自蔗糖、葡萄糖或麦芽糖中的至少一种或其组合物。
28.优选地，所述调味剂选自水果粉末香精、香草香精或薄荷香精中至少一种或其组合物。
29.优选地，所述含阿比多尔颗粒与第二甜味剂和调味剂的质量比为1： 10～35：0.1～1。
30.本发明提供通过在阿比多尔颗粒制备过程中不使用二氧化硅作为助流剂，同时采用乙酰化双淀粉己二酸酯等作为助悬剂配合干法制粒，保证了阿比多尔颗粒的流动性，并且，在干法制粒过程中加入的第一甜味剂中不含有蔗糖，在干法制粒完成后再加入第二甜味剂，避免了蔗糖与阿比多尔的接触对阿比多尔稳定性的影响，从而实现了在保证阿比多尔颗粒流动性的前提下，提高阿比多尔稳定性的技术效果。
具体实施方式
31.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。因此，以下对本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
32.在某次具体实施方式中，第一方面，本发明提供含阿比多尔颗粒的制备方法，所述制备方法包括，将阿比多尔或其衍生物与第一类辅料混合后干法制粒得到含阿比多尔颗粒；
[0033][0034][0035]
阿比多尔衍生物包括阿比多尔盐酸盐；
[0036]
所述第一类辅料为不影响阿比多尔化学稳定性的辅料；
[0037]
所述第一类辅料不包括二氧化硅。
[0038]
在可选的实施方式中，所述阿比多尔或其衍生物与所述第一类辅料的质量比为1：15～40。
[0039]
在可选的实施方式中，所述第一类辅料包括助悬剂、第一甜味剂或絮凝剂至少一种；
[0040]
所述助悬剂选自乙酰化双淀粉己二酸酯、黄原胶或微晶纤维素-羧甲纤维素钠中的至少一种或其组合物；
[0041]
所述第一甜味剂选自麦芽糖糊精、葡萄糖、三氯蔗糖或阿斯巴甜中的至少一种或其组合物；
[0042]
所述絮凝剂选自氯化钠、枸橼酸钠或氯化铝至少一种或其组合物。
[0043]
在可选的实施方式中，所述助悬剂为乙酰化双淀粉己二酸酯；所述第一甜味剂为麦芽糊精和三氯蔗糖；所述絮凝剂为氯化钠。
[0044]
在可选的实施方式中，所述阿比多尔或其衍生物与所述第一类辅料的质量比为1：15～35。
[0045]
在可选的实施方式中，阿比多尔或其衍生物与乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、氯化钠和三氯蔗糖的质量比为1：3～7：10～30：0.5～2：0.1～1。
[0046]
第二方面，本发明提供采用前述实施方式任一项所述制备方法制备得到的含阿比多尔颗粒。
[0047]
第三方面，本发明提供了前述实施方式所述的含阿比多尔颗粒在(a) 或(b)中的应用：
[0048]
(a)制备病毒性上呼吸道感染的药物；
[0049]
(b)制备预防或流感的药物。
[0050]
在可选的实施方式中，所述药物剂型包括混悬剂、片剂或胶囊剂。
[0051]
优选地，所述混悬剂为干混悬剂。
[0052]
第四方面，本发明提供阿比多尔干混悬剂的制备方法，将前述实施方式所述的含阿比多尔颗粒与第二类辅料混合得到阿比多尔干混悬剂。
[0053]
优选地，所述第二类辅料包括第二甜味剂或调味剂中至少一种。
[0054]
优选地，所述第二甜味剂选自蔗糖、葡萄糖或麦芽糖中的至少一种或其组合物。
[0055]
优选地，所述调味剂选自水果粉末香精、香草香精或薄荷香精中至少一种或其组合物。
[0056]
优选地，所述含阿比多尔颗粒与第二甜味剂和调味剂的质量比为1： 10～35：0.1～1。
[0057]
下面对本发明的一些实施方式作详细说明。在不冲突的情况下，下述的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
[0058]
实施例1
[0059]
本实施例提供了一种盐酸阿比多尔干混悬剂的制备方法，所述盐酸阿比多尔干混悬剂的组分表如下：
[0060]
名称mg/袋作用盐酸阿比多尔51.8api乙酰化双淀粉己二酸酯259助悬剂麦芽糊精1500第一甜味剂蔗糖1690.4第二甜味剂氯化钠53.7絮凝剂三氯蔗糖8.1第一甜味剂香蕉粉末香精24.8调味剂樱桃粉末香精12.2调味剂合计3600n/a
[0061]
制备方法如下:
[0062]
按照上表各组分用量，称取盐酸阿比多尔、乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、氯化钠和三氯蔗糖，混合后，使用120g干压机进行干法制粒得到盐酸阿比多尔颗粒，而后将盐酸阿比多尔颗粒与蔗糖、香蕉粉末香精和樱桃粉末香精混合，最后采用双铝复合膜包装得到盐酸阿比多尔混悬剂。
[0063]
实施例2
[0064]
本实施例与实施例1的区别在于，实际用量如下表所示：
[0065][0066][0067]
实施例3
[0068]
本实施例与实施例1的区别在于，实际用量如下表所示：
[0069]
名称mg/袋作用盐酸阿比多尔51.8api
乙酰化双淀粉己二酸酯362.6助悬剂麦芽糊精1558第一甜味剂蔗糖1813第二甜味剂氯化钠103.6絮凝剂三氯蔗糖51.8第一甜味剂香蕉粉末香精31.8调味剂樱桃粉末香精20调味剂合计3992.6n/a
[0070]
对比例1
[0071][0072][0073]
制备方法如下：
[0074]
按照上表各组分用量，称取盐酸阿比多尔、乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、蔗糖、氯化钠、三氯蔗糖和二氧化钛，混合后，使用120g干压机进行干法制粒得到盐酸阿比多尔颗粒，而后将盐酸阿比多尔颗粒与香蕉粉末香精和樱桃粉末香精混合，最后采用双铝复合膜包装得到盐酸阿比多尔混悬剂。
[0075]
对比例2
[0076]
名称mg/袋作用盐酸阿比多尔51.8api乙酰化双淀粉己二酸酯259助悬剂麦芽糊精1500第一甜味剂蔗糖1690.4第一甜味剂氯化钠53.7絮凝剂三氯蔗糖8.1第一甜味剂
二氧化钛50遮光剂香蕉粉末香精24.8调味剂樱桃粉末香精12.2调味剂合计3650n/a
[0077]
制备方法如下：
[0078]
按照上表各组分用量，称取盐酸阿比多尔、乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、蔗糖、氯化钠、三氯蔗糖和二氧化钛，混合后，使用120g干压机进行干法制粒得到盐酸阿比多尔颗粒，而后将盐酸阿比多尔颗粒与香蕉粉末香精和樱桃粉末香精混合，进行干燥，最后采用双铝复合膜包装得到盐酸阿比多尔混悬剂。
[0079]
对比例3
[0080]
本对比例提供了一种盐酸阿比多尔干混悬剂的制备方法，所述盐酸阿比多尔干混悬剂的组分表如下：
[0081]
名称mg/袋盐酸阿比多尔51.8乙酰化双淀粉己二酸酯259麦芽糊精1500蔗糖1690.4二氧化硅50氯化钠53.7三氯蔗糖8.1香蕉粉末香精24.8樱桃粉末香精12.2
[0082]
制备方法如下:
[0083]
按照上表各组分用量，称取所有组分后混合均匀，最后采用双铝复合膜包装得到盐酸阿比多尔混悬剂。
[0084]
对比例4
[0085]
[0086][0087]
制备方法如下：
[0088]
按照上表各组分用量，称取盐酸阿比多尔、乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、蔗糖、氯化钠、三氯蔗糖和二氧化钛，混合后，使用120g干压机进行干法制粒得到盐酸阿比多尔颗粒，而后将盐酸阿比多尔颗粒与香蕉粉末香精和樱桃粉末香精混合，最后采用双铝复合膜包装得到盐酸阿比多尔混悬剂。
[0089]
对比例5
[0090]
[0091][0092]
制备方法如下：
[0093]
按照上表各组分用量，称取盐酸阿比多尔、乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、蔗糖氯化钠、三氯蔗糖和二氧化钛，混合后，使用120g干压机进行干法制粒得到盐酸阿比多尔颗粒，而后将盐酸阿比多尔颗粒与香蕉粉末香精和樱桃粉末香精混合，进行干燥，最后采用双铝复合膜包装得到盐酸阿比多尔混悬剂。
[0094]
实验例
[0095]
对上述实施例1和对比例1～5制备得到的盐酸阿比多尔混悬剂的化学稳定性进行对比，实验方法如下：
[0096]
稀释剂：乙醇-0.1mol/l盐酸溶液(体积比30：70)。
[0097]
供试品溶液：取盐酸阿比多尔混悬剂1袋，将内容物定量转移至200ml 量瓶中，加稀释剂约100ml，超声15分钟使溶解，放冷，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，取适量离心(15000rpm，10分钟)，取上清液。
[0098]
对照溶液：精密量取试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀。
[0099]
谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(welch utimate lp-c18， 4.6mm
×
150mm，5μm或效能相当的谱柱)；以庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠1.1g，5.9g，加水适量使溶解，再加入三乙胺13.2ml，混匀，用水稀释至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)-甲醇(体积比30:70)为流动相；检测波长为255nm；柱温为30℃；流速为每分钟1.0ml；进样体积 20μl。
[0100]
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相谱仪，记录谱图。
[0101]
限度：供试品溶液谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(1.5％)，低于0.1％杂质忽略不计。
[0102]
本发明所述的“不影响阿比多尔化学稳定性的辅料”即指某种辅料加入后，会直接导致按照上述化学稳定性检测方法得到的单个杂质的峰面积不满足上述条件。
[0103]
放置稳定性的加速条件为温度40℃，湿度75％rh，加速后各实施方式有关物质的检测结果如下：
[0104]
实施例10天加速条件1月rrt1.8(％)0.10.3rrt2.1(％)《0.050.1总杂(％)0.20.6
[0105]
对比例10天加速条件1月rrt1.8(％)0.10.2
rrt2.1(％)《0.050.3总杂(％)0.20.7
[0106][0107][0108]
对比例30天加速条件1月rrt1.8(％)0.10.9rrt2.1(％)《0.051.6总杂(％)0.23.0
[0109]
对比例40天加速条件10天rrt1.8(％)0.11.2rrt2.1(％)《0.050.2总杂(％)0.41.8
[0110]
对比例50天加速条件10天rrt1.8(％)0.21.6rrt2.1(％)《0.050.2总杂(％)0.4％2.2
[0111]
通过对比上述实施例与对比例的结果，可以发现本发明涉及含阿比多尔颗粒、制备方法及应用、及阿比多尔干混悬剂，采用干法制粒，保证了阿比多尔颗粒的流动性，同时外加甜味剂，避免蔗糖与阿比朵尔直接接触影响阿比多尔的稳定性，且实施例中去掉了常规的助流剂二氧化硅，阿比多尔颗粒的流动性未受影响，从而实现了从而实现了在保证阿比多尔颗粒流动性的前提下，提高阿比多尔稳定性的技术效果。
[0112]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：

1.含阿比多尔颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括，将阿比多尔或其衍生物与第一类辅料混合后干法制粒得到含阿比多尔颗粒；阿比多尔衍生物包括阿比多尔盐酸盐；所述第一类辅料为不影响阿比多尔化学稳定性的辅料；所述第一类辅料不包括二氧化硅。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阿比多尔或其衍生物与所述第一类辅料的质量比为1：15～40。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一类辅料包括助悬剂、第一甜味剂或絮凝剂中至少一种；所述助悬剂选自乙酰化双淀粉己二酸酯、黄原胶或微晶纤维素-羧甲纤维素钠中的至少一种或其组合物；所述第一甜味剂选自麦芽糖糊精、葡萄糖、三氯蔗糖或阿斯巴甜中的至少一种或其组合物；所述絮凝剂选自氯化钠、枸橼酸钠或氯化铝至少一种或其组合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述助悬剂为乙酰化双淀粉己二酸酯；所述第一甜味剂为麦芽糊精和三氯蔗糖；所述絮凝剂为氯化钠。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述阿比多尔或其衍生物与所述第一类辅料的质量比为1：15～35。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，阿比多尔或其衍生物与乙酰化双淀粉己二酸酯、麦芽糊精、氯化钠和三氯蔗糖的质量比为1：3～7：10～30：0.5～2：0.1～1。7.采用权利要求1～6任一项所述制备方法制备得到的含阿比多尔颗粒。8.权利要求7所述含阿比多尔颗粒在(a)或(b)中的应用：(a)制备病毒性上呼吸道感染的药物；(b)制备预防或流感的药物。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物剂型包括混悬剂、片剂或胶囊剂；优选地，所述混悬剂为干混悬剂。10.阿比多尔干混悬剂的制备方法，其特征在于，将权利要求7所述的含阿比多尔颗粒与第二类辅料混合得到阿比多尔干混悬剂；优选地，所述第二类辅料包括第二甜味剂或调味剂中至少一种；优选地，所述第二甜味剂选自蔗糖、葡萄糖或麦芽糖中的至少一种或其组合物；优选地，所述调味剂选自水果粉末香精、香草香精或薄荷香精中至少一种或其组合物；优选地，所述含阿比多尔颗粒与第二甜味剂和调味剂的质量比为1：10～35：0.1～1。

技术总结

本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及含阿比多尔颗粒、制备方法及应用、及阿比多尔干混悬剂。本发明提供通过在阿比多尔颗粒制备过程中不使用二氧化硅作为助流剂，同时采用乙酰化双淀粉己二酸酯等作为助悬剂配合干法制粒，保证了阿比多尔颗粒的流动性，并且，在干法制粒过程中加入的第一甜味剂中不含有蔗糖，在干法制粒完成后再加入第二甜味剂，避免了蔗糖与阿比多尔的接触对阿比多尔稳定性的影响，从而实现了在保证阿比多尔颗粒流动性的前提下，提高阿比多尔稳定性的技术效果。阿比多尔稳定性的技术效果。