收稿:2008年12月，收修改稿:2009年1月 3天津市科技计划项目(N o.08ZXCXSH05300)资助33通讯联系人 e 2mail :hxz0903@yahoo
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胡祥正
133
刘安军
2
(11天津科技大学理学院 天津300457;21天津科技大学食品工程与生物技术学院 天津300457)
摘 要 胆酸是哺乳动物体内合成的一种天然化合物，具有特殊的分子结构和优良的生物适应性。由
胆酸合成的高分子化合物保持了胆酸的部分性质，如双亲性、手性、侧基反应活性和自组装性能等。在化学和药学领域，含胆酸高分子材料具有重要的应用价值。本文从自由基聚合形成的含胆酸高分子
化合物、胆酸修饰的高分子化合物和胆酸缩聚物等几个方面综述了含胆酸高分子化合物的制备和特性，并对胆酸在高分子材料方面的新用途作了展望。
关键词 胆酸 高分子材料 制备 特性中图分类号:O629122;O631 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2009)0621304208
Preparation and Characterization of Polymers Containing Cholic Acid Moiety
Hu Xiangzheng
133
Liu Anjun
2
(11C ollege of Science ,T ianjin University of Science and T echnology ,T ianjin 300457,China ;21C ollege of F ood Engineering and Biotechnology ,T ianjin University of Science and T echnology ,T ianjin 300457,China )Abstract Cholic acid is a natural com pound that is synthesized in the animal body ,which has special chemical structure and g ood biocom patibility.P olymers prepared from choli
c acid can preserve s ome properties of cholic acid ,such as facial am phiphilicity ,chirality ,reactivity of the side groups and capacity of self 2assembiling.In chemical and pharmaceutical fields ,polymeric materials containing cholic acid can be used widely.This paper reviews the preparation and characterization of polymers containing cholic acid obtained by free radical polymerization ,polymers m odified with cholic acid and polycondensation of cholic acid ,etc.The development of polymers containing cholic acid in the future is als o forecasted.
K ey w ords cholic acid ;polymer material ;preparation ;characterization
Contents
1 Introduction
2 P olymeric materials containing cholic acid obtained by
radical polymerization
2.1 P olymers obtained from polymerization of vinylic
group at position C3
2.2 P olymers obtained from polymerization of vinylic
group at position C24
2.3 P olymers obtained from polymerization of vinylic
groups at positions C3,C7and C12
3 P olymers obtained from chemical m odified with cholic
acid
3.1 P olymers with cholic acid m oieties as side group 3.2 P olymers end 2capped with cholic acid 4 P olycondensation of cholic acid 5 M olecular umbrellas 6 Dendritic polymer
7 Applications of cholic acid on other fields 8 C onclusions
第21卷第6期2009年6月
化 学 进 展
PROG RESS I N CHE MISTRY
V ol.21N o.6
Jun.,2009
1 引言
胆汁酸(bile acid )是哺乳动物体内由胆固醇合
成的一组甾族化合物，它们在肝脏中合成之后，通过胆囊管进入胆囊，并在那里储藏起来；进食后，由胆囊管进入十二指肠，通过肠肝循环消化食物中的脂
肪与类脂，并在体内维持恒定水平[1]
。所有胆汁酸分子中都含有1个甾体骨架、3个甲基和1个羧基(图1)。分子中含有3个羟基的胆汁酸叫作胆酸(cholic acid )，胆酸分子中甾体骨架上的3个六元环和1个五元环在同一平面上，其中环A 和环B 反向连接，使分子形成1个穴状结构。分子中3个甲基分布在甾环所在平面的一边，形成分子憎水部分,3个羟基分布在甾环所在平面的另一边，同C24位羧
基一起形成分子的亲水部分[2]
。胆酸分子的特殊结构，决定了它具有双亲性、酸碱性，并容易进行化学
修饰[3]
。近年来，胆酸在生物医药领域和化学领域
引起了许多研究者的兴趣，被用于不对称合成[4,5]
、
分子识别[6—9]、药物传送体系[10,11]
和制备高分子生
物材料[12—14]
等方面
。
图1 胆汁酸的化学结构[10]
Fig.1 Chemical structures of bile acids
[10]
在生物医药领域，高分子生物材料的研究和应用引起了越来越多的关注，生物相容性是制备和应用这些材料时首先要考虑的问题之一。应用自然界得到的化合物作原料，能够提高合成材料的生物相容性。胆酸由于其生物来源和独特的分子结构，近年来在合成高分子生物材料方面的研究与应用发展迅速。实际操作过程中，一般采用两种措施将胆酸引入高分子材料：一是在胆酸的分子中修饰可以发生聚合反应的基团，通过聚合反应使胆酸成为高分子体系的一部分；二是应用化学方法将胆酸键合到高分子化合物上。本文从自由基聚合形成的含胆酸高分子化合物、胆酸修饰的高分子化合物及胆酸聚合物三个方面介绍含胆酸的高分子材料。同时简单
介绍了由胆酸制备的分子碗、分子伞和树枝状分子。
2 自由基聚合形成的含胆酸高分子材料
211 C3位乙烯基聚合形成的高分子化合物
应用化学方法修饰胆酸的羟基和羧基，能够在其分子中引入可以发生自由基聚合反应或缩聚反应
的功能基团。胆酸的C3OH 、C7OH 和C12OH 在甾体
骨架上的位置不同，反应活性有差别[15]
。
C3OH 的空间位阻较小，其化学反应活性比C7OH 和C12OH 高，能够直接与甲基丙烯酸或甲基丙烯酰氯等反应生成酯[16,17]
;C3OH 也可以转化为C3NH 2后，再与甲基丙烯酰氯等作用，在分子中引入可以发生自由基聚合反应的碳碳双键[3,18]
。胆酸C3位的甲基丙烯酸衍生物和C3位的甲基丙烯酰胺衍生物容易发生自由基聚合反应生成具有特殊性能的高分子化合物(图2)
[19]
。
图2 胆酸作侧基的高分子化合物结构[13,14,17—19,22—24]
Fig.2 Chemical structures of polymers with cholic acid side group
[13,14,17—19,22—24]
在修饰胆酸OH 过程中，为了防止副反应发生，需要先保护羧基。通常用于保护羧基的方法是使羧
基生成酯。根据具体需要，一般选用甲醇[19]
、叔丁醇[13]、三甲基222羟乙基硅烷[20]等与胆酸反应。胆酸分子C3上所连接的基团可以由α位转化到β位，根据设计的高分子材料性能要求，可以使C3上所连的基团处在α位或β位。由甲基丙烯酸和甲基丙烯酰氯修饰C3OH 得到的单体中，甲基丙烯酰基处在β位的单体与处在α位的单体相比，聚合反应活性更高，发生聚合反应时具有更高的转化率，聚合后得到的高分子化合物具有更高的分子量、更窄的分子量分布和更好的溶解性[17,18]
。两者在聚合活性上的差别是由它们的立体化学结构不同引起的，分子结构模型和X 射线晶体衍射显示，甲基丙烯酰基处在β位时，它与刚性的甾体骨架处在同一平面上，而当它
・
cd激光头
5031・第6期胡祥正等 含胆酸高分子化合物的制备和特性
处在α位时，则与刚性的甾体骨架之间成直角[17,21]。
胆酸甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺衍生物的共聚物可以用于制备性能不同的高分子材料。如胆酸甲基丙烯酸酯衍生物与甲基丙烯酸(MAA)和22羟乙基甲基丙烯酸酯(HE MA)的共聚物是吸水性很强的水凝胶。聚合物的吸水性能由其组成决定，增加MAA或HE MA的含量，聚合物的吸水性增加[14,21]。
在胆酸甲基丙烯酸酯衍生物分子中的甲基丙烯酰基和甾体骨架之间引入不同长度和性能的间隔臂，可以改变生成的高分子化合物性质，使它们具有特定性能。化合物12(图2)，随着分子中间隔臂长度的增加，高分子材料的亲水性增加，硬度降低[22]。
胆酸甲基丙烯酸酯衍生物与N2异丙基丙烯酰胺(NIPAM)的共聚物同时具有温度敏感性和pH敏感性。与NIPAM的均聚物相比，此共聚物具有更低的低临界溶液温度(LCST)。共聚物的LCST随着甾体结构含量的增加而降低。增加胆酸衍生物单体分子中亲水性间隔臂长度和溶液的pH值，也能够导致聚合物LCST降低。在低于其LCST温度下，这些以甾体结构作为侧基的聚合物在溶液中能够通过分子之间的憎水相互作用而形成自组装体[23]。
用丙烯酸[24]或降冰片烯[25,26]修饰胆酸得到的单体，聚合生成以胆酸作为侧基的高分子聚合物，这类聚合物具有优良的抗干刻蚀能力，在193nm处具有高的透光性和优良的石印特性。K im等[25]将胆酸键接到降冰片烯上得到的功能单体与顺丁烯二酸酐共聚，得到的聚合物分子量大约为3500，具有良好的热稳定性(T
d
=253℃)，在193nm处具有极佳的透光率。由于胆酸在193nm处无吸收，这表明它们具有优良的抗刻蚀能力。
Zhang等[27]将3α2甲基丙烯酰基胆酸甲酯自由基聚合形成的高分子化合物选择水解，得到带游离羧基的双亲高分子化合物。这种高分子化合物在水溶液中能够形成直径约1nm左右的纤维，进一步组装成束状或片状聚集体。此双亲性的高分子化合物在模拟体液中，能够诱导羟基磷灰石在其表面有规则地生长。这个结果显示，由胆酸制备的高分子化合物在组织工程领域有潜在的应用价值。
212 羧基位乙烯基聚合形成的高分子化合物胆酸的羧基与脂肪族二元醇或脂肪族二元胺反应，可以生成二元醇单胆酸酯和二元胺单胆酸酰胺。这类化合物分子中羧基端的羟基和氨基能够与甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯反应，生成分子中带有一个碳碳双键的功能单体。这样的功能单体与N2烷基丙烯酰胺共聚，可以得到图3所示的聚合物[28—30]。14中的胆酸侧基能够水解去掉，因此它可用作制备分子印迹
材料。15具有温度敏感性，聚合物的LCST 随着分子中甾体结构含量的增加而下降
。
图3 由胆酸C24位修饰制备的高分子化合物结构[28,30] Fig.3 Chemical structures of polymers obtained from C24 derivatives of cholic acid[28,30]
213 C3,C7和C12位乙烯基聚合形成的高分子化合物
胆酸甾体骨架上C7OH和C12OH所处的位置不同，反应活性有一定差别。C7OH和C12OH与C3OH 相比，空间阻碍大，反应活性差，但在一定的条件下，都能够与甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酰氯反应。由于反应活性存在差别，可以通过选用不同反应试剂和控制反应条件的方式选择修饰C3OH、C7OH和C12OH，在其分子中引入1、2或3个甲基丙烯酰基。Boos等[16,31]以丙烯酸作反应原料、二环己基碳二亚胺(DCC)作脱水剂、4,4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂，将甲基丙烯酰基键接到胆酸甲酯的3个OH上，在胆酸甲酯甾体骨架上引入不同数量的乙烯基，并应用此类单体制备胆固醇印迹的分子印迹材料。我们课题组以羧酸、酸酐和酰氯作酰化试剂考察了胆酸衍生物甾体骨架上羟基的反应性能，合成出图4所示的功能单体，并初步研究了这些单体的聚合性能。结果显示，胆酸酯分子中羟基的相对反应性由反应条件决定，在不同的反应条件下，胆酸酯分子中羟基发生酰化反应的先后次序不同。图4所示功能单体分子中的乙烯基，由于在甾体骨架上的位置不同，聚合反应活性有差别。初步的研究结果显示，胆酸甲酯衍生物分子中C3位乙烯基的聚合反应活性高于C7和C12位的乙烯基；脂肪族二元醇单胆酸酯衍生物分子中，羧基端伯羟基上键接的乙烯基的聚合反应活性最高[32—37]。
羟甲基丙烯酰胺・
6
3
1
贴纸机・化 学 进 展第21卷
图4 含丙烯酸酯基的胆酸衍生物结构[32—35]
Fig.4 Chemical structures of cholic acid derivatives containing acrylate groups[32—35]
3 胆酸修饰的高分子化合物
通过C24位C OOH与高分子化合物中的OH或NH2的反应，可以将胆酸的甾体结构引入高分子化合物中，用于高分子化合物的改性修饰。根据胆酸甾体结构组分在高分子骨架中的位置，可以把这种高分子化合物分为两类，即胆酸作为侧基的高分子化合物和胆酸封端的高分子化合物。许多高分子化合物是亲水的，胆酸修饰后可以使它们具有双亲性，能够通过分子中胆酸组分间的憎水相互作用，在溶液中体现自组装行为。用胆酸修饰高分子化合物分子的OH或NH
2
时，需要先活化胆酸的羧基。将胆酸键接到高分子化合物分子的OH上，可以用碳二亚胺[38]或碳酰二咪唑[39]作活化剂；将胆酸连接到高
分子化合物分子的NH
2
上，可以用碳酰二咪唑[38]或N2羟基琥珀酰亚胺[40,41]作活化剂。
311 胆酸作为侧基的高分子化合物
胆酸连接到葡聚糖的羟基上或N2脱硫肝素的氨基上修饰这些生物大分子，得到的物质具有双亲性，当胆酸组分在聚合物中的含量达到一定范围时，这类化合物在水中能够自组装[38,41—43]。Nichifor 等[44]应用胆酸修饰葡聚糖得到的两亲高分子化合物在水溶液中聚集为直径20—200nm的粒子，其临界聚集浓度(C AC)是012—014m ol・ml-1。在01001—2wt%浓度范围内应用荧光光谱和静态光散射研究发现，在整个浓度范围内，聚合物都能够发生聚集。溶液的浓度决定聚集体的形状和尺寸，浓度低于C AC时，聚合物能够形成大而疏松的聚集体，这些聚集体的平均直径是150—200nm，是由10—20个高分子链通过链间较弱的憎水相互作用形成的，在水中这些聚集体能够溶胀；浓度高于C AC时，高分子线团变得更加紧密，这种变化伴随着分子内缔合的破坏和线团内溶剂质量的改变；在浓溶液中，聚集体只包含2—3个高分子链，平均直径为20nm 左右。
Vaton2Chanvrier等[45]将C3和C12位连有不同芳基的胆酸衍生物通过C24间隔臂上的官能团键合到以三烷氧基硅烷形式体现的硅胶支载物上，获得的改性硅胶用作高效液相谱固定相，与没有胆酸修饰的硅胶柱相比，这种谱柱具有使用寿命长、重复使用的次数多、对对应异构体的分离具有很好的选择性等优点。化合物25(图5)对联萘外消旋体具有高效的选择性。改变此类硅胶分子中甾体骨架上键接的基团，可以制备对不同种类对应异构体具有选择活性的手性支载物。当此类支载物分子中甾体骨架上的取代基与被分离物处在适配位置时，它们之间能够产生π2π相互作用，从而达到分离外消旋体的作用。在这种体系中，胆酸组分起到双选择系统的作用
。
图5 胆酸修饰硅胶所得的谱固定相结构[45]
Fig.5 Chemical structure of chromatographic supports obtained by binding of cholic acid derivatives to silica gel[45]
Zhang等[46]将胆酸键接到交联的聚苯乙烯球上，制备了可以吸附牛磺酸盐的功能树脂。这种树脂对牛磺酸的吸附、吸附后的释放速度与球上结合胆酸的量有关。随着树脂结构中胆酸组分含量增加，树脂对牛磺酸的吸附量增加，而吸附后在体液中牛磺酸的释放速度降低。
312 胆酸封端的高分子化合物
聚乙二醇(PEG)或聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)等水溶性大分子的一端连接上胆酸之后，得到的化合物具有与原来化合物不同的性质。K im等[47,48]将胆酸连接到一端带有糖基的PEG分子链的另一端，得到的化合物26(图6)具有双亲性，在水溶液中能够自组装，形成直径为120—180nm的球形粒子(动态光散射法测定)，其临界胶束浓度(C MC)为0104—0105mg・ml-1，低于相应胆酸盐在水溶液中的C MC。
・
7
3
1
・
第6期胡祥正等 含胆酸高分子化合物的制备和特性
这种粒子在干燥后，直径变为10—30nm (扫描电子
显微镜测量)。将胆酸连接到一端带有甲基的PEG 分子链的另一端，得到的化合物27(图6)也具有双亲性，在水溶液中能够自组装，形成直径为10—30nm 的球形粒子(动态光散射法测定，其C MC 为
01063mg ・ml -1
，其粒度分布较窄(2213±210nm )，多分散度为01238±0102(动态光散射法测定)。K im 等[49]
以二氨基硫醇作间隔基，将胆酸分子通过形成酰胺键键合到分子量约为8000的PNIPAM 分子一端，制备的高分子化合物具有双亲性、温度敏感性。其LCST 为3115℃，几乎等于PNIPAM 的LCST 。这种高分子化合物在水溶液中能够自组装成直径为
30—50nm 的球形粒子，其C MC 为01089mg ・ml -1
。在10—40℃范围内，其疏水状态与亲水状态能够随着温度在LCST 上下波动而迅速可逆变化
。
图6 胆酸封端的聚乙二醇结构[47,48]
Fig.6 Chemical structure of poly (ethylene glycol )end 2capped with cholic acid
[47,48]
Zhang 等
[50]
应用开环聚合的方法，将不同分子
量的聚2ε2己内酯接枝到胆酸的3个羟基上，制备了具有特殊性能的双亲高分子化合物。通过熔化超声分散法由这种高分子化合物制备的纳米尺寸和微米尺寸的小球，具有优良的药物缓释性能。药物负载到这种球上后，在pH =714磷酸缓冲溶液中能够以稳定的速度释放出来，且球中药物的释放速度可以通过改变高分子基质的分子量进行调控。
4 胆酸缩聚物
胆酸分子间能够发生聚合反应，根据反应条件的不同，可以生成C3OH 和C24C OOH 相结合的线型聚合物，也可以生成多个羟基参与反应的枝状分子。Ahlheim 等
[51]
用对甲苯磺酸作催化剂，在较高的反制钢
应温度下使胆酸聚合，得到了枝状胆酸聚合物。这些聚合物的分子量较低，在有机溶剂中的溶解性也较差。N oll 等
[11]
用脂肪酶作催化剂，通过缩合反应
制备了没有分支的线型胆酸聚合物。Zuluaga 等
[52]
在室温下用N ,N 2二异丙基羰二亚胺作偶联剂,1∶1
N ,N 2二甲氨基吡啶与对甲苯磺酸络合物作催化剂
合成了同样的线型胆酸缩聚物。这种聚胆酸的分子量约为2300，具有较好的热稳定性，由于分子中具有刚性的甾体结构，因此具有部分晶体性质，在常用的有机溶剂中溶解性非常小。
道路广角镜当胆酸分子中的C7OH 和C12OH 被一些基团修饰后，在一定条件下容易形成首尾相接的环状聚合物(图7)。这些聚合物根据其成环的胆酸分子数目以及环上各个胆酸分子中C7OH 和C12OH 上所修饰
的基团差别，用于对不同分子的识别[53]。G ao 等[54]
以7,122二乙酰基2242降胆酸酯为原料通过一步反应合成了内部具有亲水性的环四聚物。Brady 等[55]
用甲醇钾2冠醚作催化剂，通过转酯化反应，以7,122二取代胆酸甲酯衍生物为原料，合成环状聚合物3
0,31(图7)。此反应分两步进行，第一步胆酸甲酯衍生物分子间通过酯交换反应生成线型低聚物；第二步，线型低聚物经过环化反应生成产物。胆酸甲酯衍生物分子中C7位和C12位连接的基团不同，主产物中胆酸分子的数目也有变化
。
图7 环状聚胆酸结构[53—55]
Fig.7 Chemical structure of cyclic 2polymers obtained by polycondensation of cholic acid
[53—55]
Bonar 2law 等以胆酸为原料，合成多种甾帽受
体[56—58]和分子碗受体[59—61]
。这些受体同时具有甾
体和金属卟啉的部分性质，能够通过氢键作用及金属2配体之间的作用选择识别特定的底物。
碗型分子35(图8)中，金属卟啉以帽子形式位于四聚环胆酸酯的一个面上，该分子通过氢键作用及锌2配体之间络合作用，在CH 2Cl 2溶液中选择性识别。35与天然(-)2的键合常数是K a =230000L ・m ol -1
，与单甲醚的键合常数是K a =
13000L ・m ol -1
，与二甲醚的键合常数只有K a =
240L ・m ol
-1
。与(+)2相比,35对其对应异构体
天然(-)2具有高度的手性选择性。
・
8031・化 学 进 展
第21卷
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