第14卷 第2期2023年3月Vol. 14 No.2Mar. 2023
器官移植
Organ Transplantation ·论著·
徐静 赵圆圆 陈知水 杨博 陈栋 魏来
【摘要】 目的 探讨肝移植受者围手术期使用替加环素预防感染的效果及低纤维蛋白原血症发生情况。 方法 回顾性分析40例使用替加环素进行预防感染的肝移植受者的临床资料，分析受者感染事件和供者来源感染事件发生情况；分析替加环素时、结束时及结束后（7±2）d 受者临床指标变化情况；总结低纤维蛋白原血症的发生及情况。结果 40例肝移植受者中，2例受者发生感染，分别为黑曲霉和巨细胞病毒感染，均不属于替加环素抗菌谱所覆盖的范围，调整抗感染方案后感染情况控制良好。9例供肝相关培养阳性，但均未发展为供者来源性感染事件。40例受者均于术后2周左右肝功能恢复良好出院，其中6例于术后2~4 d 出现低纤维蛋白原血症伴凝血功能障碍，而转氨酶、胆红素、感染相关指标术后逐步下降，白蛋白水平稳定，予以补充人纤维蛋白原及凝血酶原复合物，凝血功能好转，但纤维蛋白原水平持续下降。停用替加环素后，纤维蛋白原水平逐渐恢复至正常，考虑可能为替加环素相关药物不
良反应。结论 肝移植受者围手术期使用包含替加环素在内的预防感染方案可以降低敏感细菌导致的感染发生率，但药物使用期间需密切关注低纤维蛋白原血症的发生。
【关键词】 肝移植；感染；替加环素；低纤维蛋白原血症；药物不良反应；多重耐药菌；供者来源性感染；凝血功能障碍
【中图分类号】 R617，R978.1 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2023）02-0010-07
【Abstract 】 Objective To evaluate the efficacy of perioperative use of tigecycline in preventing infection and the incidence of hypofibrinogenemia in liver transplant recipients. Methods Clinical data of 40 liver transplant recipients given with tigecycline to prevent infection were retrospectively analyzed. The incidence of infection in recipients and donor-derived infection were analyzed. The changes of clinical indexes in recipients during, upon the completion and (7±2) d after tigecycline treatment were analyzed, respectively. The incidence and treatment of hypofibrinogenemia were summarized. Results Among 40 liver transplant recipients, 2 cases were infected by aspergillus niger and cytomegalovirus, out of the antibacterial spectrum of tigecycline. After adjusting the anti-infection regimen, the infection was properly controlled. Liver allografts were positive for relevant culture in 9 cases, whereas none of them progressed
Efficacy of perioperative use of tigecycline in preventing infection and incidence of hypofibrinogenemia in liver transplant recipients Xu Jing, Zhao Yuanyuan, Chen Zhishui, Yang Bo, Chen Dong, Wei Lai. Institute of Organ Transplantation, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Key Laboratory of Organ Transplantation of Ministry of Education, Key Laboratory of Organ Transplantation of National Health Commission of China, Key Laboratory of Organ Transplantation of Chinese Academy of Medical Sciences, Wuhan 430030, China
Correspondingauthor:WeiLai,Email:***************.edu
DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.02.010
基金项目：湖北省重点研发计划项目（2022BCA015）
作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 器官移植教育部重点实验室 国家卫生健康委员会器官移植重点实验室 中国医学科学院器官移植重点实验室
作者简介：徐静，硕士研究生，研究方向为器官移植，Email:**********************通信作者：魏来，博士，主任医师，研究方向为肝移植Email ：***************.edu
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器官移植
随着手术技术和免疫抑制药的进步，实体器官移植成为终末期器官衰竭的重要策略，而细菌感染仍然是实体器官移植受者术后死亡的最主要原因[1]。实体器官移植术后使用抗生素进行化学预防是一种有效方法，可预防受者发生机会性感染[2]。由于外科手术的复杂性、胆肠系统潜在的污染风险等原因，肝移植受者比其他实体器官移植受者更容易发生细菌感染，尤其是革兰阴性菌感染。《肝衰竭肝移植围手术期管理中国专家共识（2021版）》指出，肝移植术后感染的预防和尤为重要，应预防性使用广谱抗菌药物或联合应用抗菌药物，及早进行病原学检测，并根据培养结果及时调整抗菌药物[3]。不同的移植中心对于肝移植受者术后的预防感染策略存在很大差异，目前尚未就肝移植围手术期细菌感染的最佳预防感染方案达成共识。
替加环素是第一个被发现的甘氨酰环素类抗生素，具有广谱抑菌活性，对多重耐药菌表现出了良好的抗感染效果[4-8]。随着临床应用越来越多，替加环素相关不良反应事件发生率也逐渐增加，部分少见的不良反应如低纤维蛋白原血症、急性胰腺炎等可能导致严重后果，更值得关注。本文回顾性分析使用替加环素进行预防感染的肝移植受者的情况及临床数据，探讨肝移植受者围手术期使用包含替加环素的预防感染方案的效果以及药物相关低纤维蛋白原血症的发生情况。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集分析华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所2021年9月至2022年3月行肝移植手术的54例受者的临床资料。排除肝移植术后替加环素应用时长<3 d（7例）、术前有明确感染（6例）、接受活体肝移植（1例），符合入选标准者共40例。40例受者中，男29例，女11例，年龄（50±9）岁，原发病包括乙型病毒性肝炎（乙肝）肝硬化18例、乙肝肝硬化合并原发性肝细胞癌（肝癌）14例、自身免疫性肝炎肝硬化5例、丙型病毒性肝炎（丙肝）肝硬化1例、酒精性肝硬化1例、急性肝衰竭1例，终末期肝病模型联合血清钠（model for end-stage liver disease combined with serum sodium，MELD-Na）评分14（10，21）分，替加环素时间7（6，8）d，住院时间13（12，15）d。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，已通过医院伦理委员会的标准，患者及其家属在前均签署知情同意书。
1.2 预防感染方案
术中使用1剂亚胺培南西司他丁钠（1 g），若手术时间超过6 h应用第2剂。术后1 d开始应用预防感染方案：替加环素（50 mg，每12 h给药1次）+ 亚胺培南-西司他丁钠（500 mg，每12 h给药1次）+ 米卡芬净（50 mg，每日1次）。根据引流液培养、实验室检验、影像学检查以及临床症状综合评估患者
术后感染情况，术后7 d左右无明显感染者予以抗生素降级，10~14 d停用抗生素。
1.3 免疫抑制方案投篮训练器
术中及术后4 d使用两剂巴利昔单抗（20 mg）免疫诱导。术中起使用甲泼尼龙（500 mg）连续3 d，7 d内续贯减量至口服（甲泼尼龙，8 mg），术后2 d 加口服免疫抑制药。长期免疫维持方案：钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司）+吗替麦考酚酯+糖皮质激素（甲泼尼龙）。
into donor-derived infection. Approximately at postoperative 2 weeks, all 40 recipients restored liver function and were discharged from hospital. Among them, 6 recipients developed hypofibrinogenemia complicated with coagulation disorder at postoperative 2-4 d, whereas transaminase level, bilirubin level and infection-related indexes were gradually decreased after liver transplantation, and albumin level was stable. After supplemented with human fibrinogen and prothrombin complex, coagulation function was improved, but fibrinogen level persistently declined. After terminating use of tigecycline, fibrinogen level was gradually restored to normal range, which might be an adverse drug reaction induced by tigecycline. Conclusions Perioperative anti-infection regimen including tigecycline may reduce the incidence of infection caused by sensitive bacteria in liver transplant recipients. Nevertheless, the incidence of hypofibrinogenemia should be intimately monitored throughout the use of tigecycline.
【Key words】 Liver transplantation; Infection; Tigecycline; Hypofibrinogenemia; Adverse drug reaction; Multi-drug resistant organism; Donor-derived infection; Coagulation disorder
徐静等．肝移植受者围手术期应用替加环素预防感染的效果及低纤维蛋白原血症发生情况
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1.4 研究内容
在替加环素期间的不同时间点收集实验室检测结果，替加环素时开始为D0，替加环素结束时为Df，最后一次替加环素后（7±2）d为Df+7（图1）。分析受者的天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素、直接胆红素、降钙素原、C-反应蛋白、白蛋白、血清肌酐水平，血小板计数以及活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原国际标准化比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）等。对于临床观察过程中出现低纤维蛋白原血症的患者，收集其住院期间全部时间点相关检查结果。
1.5 诊断标准
受者感染事件依据《医院感染诊断标准》，为连续培养2次及以上相同菌株阳性，且伴有临床症状[9]。供者来源性感染事件定义为术前留取供肝血管片或灌洗液培养阳性，术后受者培养阳性，且与供肝血管片或灌洗液培养阳性菌株相同，伴有临床症状。低纤维蛋白原血症为FIB水平连续2日<2 g/L。
1.6 统计学方法
采用GraphPad Prism 9软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示。
排除标准：
替加环素应用时长<3 d（n=7）术前有明确感染（n=6）
活体肝移植受者（n=1）
肝移植受者（n=54）入组受者（n=40）
替加环素使用
当日（D0）
替加环素停用
当日（Df）
替加环素停止使用后
（7±2）d（Df+7）a b c
肝移植术后
肝移植术前
图1 实验设计图Figure 1 Experimental design graph
2 结果
2.1 受者感染事件发生情况
40例肝移植受者中，8例（20%）在使用替加环素期间相关培养阳性，其中痰培养检出嗜麦芽窄食单胞菌2例，白假丝酵母菌2例，黑曲霉1例；肛拭子检出耐碳青酶烯类肠杆菌2例；血液二代测序（next generation sequencing，NGS）检出巨细胞病毒1例。2例（25%）发展为受者感染事件，其中痰培养
黑曲霉检出者临床表现为咳嗽、咳痰，真菌G实验阳性，复测血液NGS提示黑曲霉阳性，X线显示肺部有炎性浸润性病变，加用伏立康唑抗真菌；血液NGS检出巨细胞病毒者临床表现为发热，复测巨细胞病毒DNA阳性，加用更昔洛韦抗病毒。2例受者予以调整抗感染方案后感染情况控制良好。2.2 供者来源性感染事件发生情况
40例受者中，9例（23%）供肝相关培养阳性，包括屎肠球菌3例、鲍曼不动杆菌1例、大肠埃希菌1例、嗜麦芽窄食单胞菌1例、假丝酵母菌1例、黏质沙雷菌1例、假单胞菌1例。其中供肝检出鲍曼不动杆菌的受者加用多黏菌素B，其余保持预防感染方案不变，9例均未发展为供者来源性感染事件。
2.3 低纤维蛋白原血症发生情况
40例受者均于术后2周左右肝功能恢复良好出院，临床指标变化情况见图2。替加环素使用期间，6例（15%）于术后2~4 d出现低纤维蛋白原血症伴凝血功能障碍（主要表现为APTT和PT延长），一般生命体征平稳，转氨酶、胆红素、感染相关指标下降，白蛋白水平稳定。予以补充人FIB及凝血酶原复合物，APTT、PT延长情况好转，但FIB水平持续下降。停用替加环素后，FIB水平逐渐恢复至正常，考虑可能
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器官移植图 2 40例肝移植受者临床指标变化情况
Figure 2 Changes of clinical data of 40 liver transplant recipients
800
6004002000
4 0003 000 2 000D0
Df
Df+7
●
ALT ▼AST
转氨酶（U /L ）
A
300
200
100
D0Df Df+7
地图标记●
总胆红素
▼直接胆红素
胆红素（μm o l /L ）
B 50403020200150100604020
086420
D0
Df
Df+7
●
降钙素原 ▼C-反应蛋白
降钙素原（n g /m L ）
C-反应蛋白（mg/L ）
C
706050403020100
200150100500
6005004003002001000
300450400350D0
D0D0
Df Df Df
Df+7Df+7Df+7
血清肌酐（μm o l /L ）
血小板（×10/L ）
D E F
75655545352540
3020100
200
10.00
2.52.01.51.00.5
12.525.022.5
20.017.515.0D0D0
D0Df Df
Df Df+7Df+7
Df+7A P T T （s ）
PT （s ）
T T （s ）
P T -I N R
G H
▼
僧侣鞋PT
为替加环素相关药物不良反应。6例低纤维蛋白原血症患者特点及信息见表1。
3 讨 论
器官移植受者和器官捐献者都长期处于多重耐药菌定植和感染的高风险中。与非多重耐药菌相比，多重耐药菌引起的感染消退率低、休克和器官衰竭发生率及院内病死率高[10]。实体器官移植受者术后多重耐药革兰阴性菌的感染率逐渐升高，最佳抗菌方案尚未形成共识[11-12]。本中心结合既往肝移植受者感染情况，依据共识对具有多重耐药革兰阴性菌高感染风险的肝移植受者使用包含替加环素在内的预防感染方案[3,13-15]。本研究中，肝移植受者围手术期感染事件
发生率为5%，未发生多重耐药革兰阴性菌感染事件，发生感染的2例受者的致病菌均不属于替加环素抗菌谱所覆盖的范围。与国内已有报道比较，本中心使用包含替加环素预防感染方案的肝移植受者术后感染率明显偏低[16-17]。
供者来源性感染是肝移植受者术后感染的重要原因之一，研究表明发生供者来源性感染的器官移植受者病死率达25.0%~55.7%[18-19]。国内一项研究显示，器官捐献供者感染率为38.9%[20]。对器官捐献者进行传统筛查策略并不能完全预防供者来源性感染[21-24]。 《肝衰竭肝移植围手术期管理中国专家共识（2021版）》 也建议针对供者来源性感染，应及时根据供者血培养及供肝保存液培养结果，选取敏感抗菌药物[3]。本研
徐静等．肝移植受者围手术期应用替加环素预防感染的效果及低纤维蛋白原血症发生情况
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表 1 使用替加环素后出现低纤维蛋白原血症的6例受者的特点及信息
Table 1
Characteristics and treatment information of 6 liver transplant recipients with hypofibrinogenemia after using tigecycline
169乙肝肝硬化伴原发性肝癌否60.89 1.63 1.49 2.7335注：①为使用替加环素后。
②肾衰竭被定义为血清肌酐水平>3倍基础值或≥354 μmol/L ，尿量<0.3 mL/（kg ·d ）持续24 h 以上或无尿持续12 h 。例2
受者肝移植术后血清肌酐>3倍基础值，行连续性肾脏替代4次。
究收集40例受者供肝灌洗液及血管片的培养和NGS 结果，9例供肝相关培养阳性，其中1例加用多黏菌素B 预防感染，其余均保持预防感染方案不变，9例受者均未发生供者来源性感染。本中心使用预防性方案的肝移植受者术后整体感染率较低，未发生严重感染或供者来源性感染事件，提示该预防方案有效。
高炉
本研究中，6例肝移植受者于替加环素使用后2~4 d 出现进行性加重的低纤维蛋白原血症，发生时间和病程与使用替加环素时间重叠，期间受者肝功能恢复良好，未发生出血、感染等不良事件，停用替加环素后3~6 d ，6例受者FIB 水平均恢复正常，推测肝移植受者术后出现低纤维蛋白原血症与使用替加环素相关。目前对于替加环素导致低纤维蛋白血症的机制和危险因素仍不清楚。研究报道替加环素时 间>14 d 、受者年龄≥82岁、基线FIB 水平≤3.5 g/L 、使用高剂量替加环素、高C-反应蛋白水平和肾衰竭（无论是否需要透析）是替加环素相关低纤维蛋白原血症的危险因素[25-27]。
替加环素相关低纤维蛋白血症的报道较多[28-32]，但肝功能对这一药物不良反应的发生有何影响尚不明确[33-35]。供肝移植到受者体内后1~2周肝功能逐渐恢复正常，肝功能恢复期与使用抗生素的时间
基本一致，因此在肝移植围手术期使用替加环素可能会增加低纤维蛋白原血症的发生率。有研究表明，50.0%~60.8%的FIB 水平正常的重症感染患者使用替
加环素后出现低纤维蛋白原血症[25-26,36]。本研究中， 35例受者使用替加环素前FIB 水平正常，替加环素使用期间，3例FIB 水平正常的受者发生了低纤维蛋白原血症，发生率较低，表明在围手术期使用替加环素（50 mg ，每12 h 1次）不增加肝移植受者低纤维蛋白原血症的发生率。
值得注意的是，替加环素是一种抑菌剂，对于严重感染患者，高剂量方案（100 mg ，每12 h 1次）可能比标准剂量方案（50 mg ，每12 h 1次）更有效，但不同方案疗效和安全性的差异仍未明确[37-38]。Hu 等[35]研究表明，标准剂量方案可防止低纤维蛋白原血症的发生，这可能是本中心替加环素相关低纤维蛋白原血症发生率较低的原因。
综上所述，肝移植受者围手术期使用包含替加环素在内的预防感染方案可以降低感染率，但应密切关注低纤维蛋白原血症的发生。虽然肝移植受者使用替加环素预防感染时，药物相关低纤维蛋白原血症发生率较低，但仍应警惕可能导致的出血风险，必要时停用替加环素并补充FIB 。本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，且患者均联合应用多种抗生素，无法明确替加环素单药疗效。另外，入组受者均未检测替加环素的血药浓度，没有出现需要使用高剂量替加环素方案的情况，不能比较两种方案的预防感染效果和安全性。对于替加环素致低纤维蛋白血症的机制和危险因素值得进一步探讨。
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器官移植
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