无病生存时间与总生存时间区别——星问答——上海研发公共服务平台
在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年代，FDA通常是基于客观应答率（objective response rate，ORR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物。到了80年代早期，经肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee ，ODAC）讨论后，FDA认为应基于更直接的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量（Quality Of Life，QOL）、改善身体功能或改善肿瘤相关症状，其临床获益并非一直通过客观应答率（ORR）来反映。此后的10多年，无病生存期（Dsease-Free Srvival，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。 本指导原则（草案）所涉及的主要终点指标讨论包括整体生存期（Overall Survival）、基于肿瘤评价的终点指标（如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、失败时间）以及基于症状评价的终点指标。具体见下表： 表1.重要的肿瘤公认终点指标比较
终点指标 证据的适用性 评价 优点 缺点
新型增塑剂整体生存期（OS） 临床受益 ·需要随机研究 ·盲法并非必须 ·普遍接受的直接反映临床受益的指标
·容易观察
·最佳指标 ·要求更大样本的研究
·要求更长时期的观察
·受到交叉的潜在影响
·不能捕获到症状受益
·包括了非肿瘤死亡
无病生存期
(DFS) 加速通过或常规通过的替代指标 ·随机研究需要
·首选盲法研究 ·一定程度上考虑到临床受益
·
相对于生存期而言需要更少的样本和较短的研究周期 ·多数情况下不是证实生存期的替代指标
·不能保持观察的中立，易产生评价偏倚
·存在不同定义
客观应答率（ORR） 加速通过或常规通过的替代指标 ·常选用单臂或随机研究
·在比较研究中需首选盲法 ·在单臂研究中可以作出评价 ·不是一个临床获益的直接指标
·通常在少量人中即可反映药物活性
·与生存期相比数据稍显复杂
完全应答率(CR) 加速通过或常规通过的替代指标 ·常用单臂或随机研究
水溶性抗氧化剂
·在比较研究中需首选盲法 ·在一定条件下，持久的CR代表明显的获益
·在单臂研究中可被评价 ·几乎没有一个药可产生高完全应答率
·与生存期相比数据稍显复杂
无进展生存期
(PFS） 加速通过或常规通过的替代指标 ·需要进行随机研究
·首选盲法
·推荐盲法复审 ·通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性 电子政务信息平台
·在中通常评价先于变化
·与症状终点指标相比缺失值较少
·与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究 ·存在不同的定义
·不是临床获益的直接指标 数控冲孔加工
·不是一个经证实的生存期替代指标
·与生存期相比不能被精确观测
·易产生评价偏倚
·需要进行频繁的放射研究
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·与生存期相比数据庞大且复杂
症状终点指标
(Symptom Endpoints) 临床获益 ·通常需要随机盲法研究（除非终点指标有一个客观成份，且效应明显－见正文） ·临床受益的直接观察指标 ·在肿瘤临床试验中盲法实施困难
·缺失值常见
·没有一个专门用于观测肿瘤具体症状的设备
·与生存期相比数据庞大且复杂
1、整体生存期（Overall Survival） 整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性人（Intent To Treat ，ITT）进行观察。生存期是最可靠的肿
瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。 作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过的人仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人的生存期疗效。
2、基于肿瘤评价的终点指标 基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿瘤不同而不同。例如，在恶性间皮瘤和胰腺癌中的应答率结果是不可信的，因为目前可用的影像学检查从形态特征上说很难测量这些肿瘤大小。 当批准药物的主要研究终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或ORR），特别是当研究本身不能做到盲法时，建议肿瘤终点指标的评价通常由不知道研究如何分配的主要复审者予以核实。
2.1、无病生存期（Disease-Free Survival，DFS） 无病生存期（DFS）通常定义为随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡。一个重要的考虑是DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。2003年12月，ODAC一致认为DF
S延长代表着临床获益，但是这个利益的大小应当与辅助的毒性仔细权衡比较，特别应注意对患者功能的影响。2004年5月， ODAC建议如果某些条件能被满足的话，DFS应被认为是手术辅助条件下抗结肠癌药物的一个可接受的终点指标。 我们建议方案应就DFS定义和研究、访视的时间作出具体的规定。因为许多原因（包括肿瘤相关症状、药物毒性、焦虑）可不按时间表评价，由于不按时间表评价在其频率或原因方面的组间差异可能产生偏倚。如果可行，这个潜在的偏倚可以采用受试者和研究者对分配的双盲来将其最小化。由于未按时间表评价所导致的偏倚潜在效应可以采用比较两组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的分配事件进行统计分析来给予评价。 DFS定义的另一个问题是之前没有肿瘤进展发生死亡能否记为DFS事件（疾病复发）或应在统计分析中进行审查。所有关于死亡的统计分析方法均有一定局限性。看似较小产生偏倚的方法是将所有死亡均认为由疾病复发所致。这个方法的局限性在于潜在地削减了研究中的统计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事件）和潜在地、不真实地延长了长期无人观察死亡患者的DFS评价。如果各研究组长期访视的频率不同或者如果因药物毒性的非随机脱落，后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事件和审查非肿瘤死亡。这个方法在死亡原因明确之后可能存在偏倚。而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡
还是最后一次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。这个关键的假设需在任何可能的死因上进行仔细检查。由于除了癌症之外的死因普遍存在（如研究早期转移的前列腺癌患者），故审查死因是适当的。
2.2、客观应答率（Objective Response Rate，ORR） ORR是指瘤体缩小达到预计值并能持续到预计的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开始直至证实出现肿瘤进展这段时间。FDA一般定义ORR为完全应答加上部分应答之和。 一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成部分。而疾病稳定作为一个独立的观察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成部分。决定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、毒性以及有关肿瘤相关症状的改善。
2.3、进展时间（Time to Progression，TTP）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS） 过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。可以清晰地反映出临床获益的症状进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试验中是一个可信的终点指标。2003年12月，ODAC讨论了TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角，相对于TTP而言委员会更倾向于PFS。ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床
定位，例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显的症状时，ODAC倾向于观察肿瘤应答和症状获益。肿瘤进展的定义变化相差较大，所以重要的是应在方案中加以详细地具体说明。
2.3.1、PFS作为支持药物上市的终点指标 PFS作为支持抗肿瘤药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出。PFS的优点在于它能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证实前被评价，不会受到后续的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先于进展改变）。而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发现）风险比改善。但是，PFS作为许多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进行有力评价。肿瘤试验规模常常偏小，证实现有药物的生存获益通常有限。PFS作为支持药品上市许可的终点指标角随不同肿瘤而变化。在一些情况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可接受的临床获益替代终点指标，在其它情况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是效应大小、中的毒性方面、临床获益以及可利用的毒性。这些观点将结合具体瘤种在以后的指导原则中加以讨论。
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