一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及化学药物制剂技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术：

2.葡萄糖酸钙氯化钠注射液，其主要成分为葡萄糖酸钙(c
12h22
cao
14
·
h2o)、氯化钠(nac1)，含量为95.0％-105.0％葡萄糖酸钙与95.0％-105.0％氯化钠。
3.《中国药典》中葡萄糖酸钙氯化钠注射液的处方为：葡萄糖酸钙1g与氯化钠0.9g、注射用水适量，制成100ml的注射液。
4.采用药典的处方制备的葡萄糖酸钙氯化钠注射液，会产生降解有关物质，致使成品合格率逐渐下降，经过观察发现，究其产生的原因是原料葡萄糖酸钙，具体为：
5.当原料葡萄糖酸钙为d-葡萄糖酸钙盐-水合物，在生产时其ph调节剂及配制或灭菌温度均会产生降解有关物质和可见异物。其有关物质包括：5-羟甲基糠醛、葡萄糖酸-δ-内酯以及葡萄糖酸-γ-内酯。其均为降解有关物质。
6.通过处方中加入葡萄糖二酸钙作为稳定剂，同时控制配制、罐装温度，进而减少葡萄糖酸钙氯化钠注射液的水溶液产生的有关物质以及结晶或析出沉淀的情况发生。解决现有技术中葡萄糖酸钙氯化钠注射液中有关物质限度较高以及易结晶而产生不良反应的缺陷。

技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液及其制备方法，以解决现有技术中葡萄糖酸钙氯化钠注射液易结晶的问题。
8.本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
9.一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液，包括如下成分：葡萄糖酸钙、葡萄糖二酸钙、氯化钠、注射用水。
10.作为本发明进一步的方案：所述葡萄糖酸钙氯化钠注射液包括如下重量百分比的成分：1.96％葡萄糖酸钙、0.68％葡萄糖二酸钙、0.09001-0.09401％氯化钠、余量为注射用水。
11.作为本发明进一步的方案：所述葡萄糖酸钙氯化钠注射液包括如下重量百分比的成分：1.96％葡萄糖酸钙、0.68％葡萄糖二酸钙、0.09151-0.09250％氯化钠、余量为注射用水。
12.作为本发明进一步的方案：所述葡萄糖酸钙氯化钠注射液包括如下重量百分比的成分：1.96％葡萄糖酸钙、0.68％葡萄糖二酸钙、0.09024％氯化钠、余量为注射用水。
13.葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法,包括如下步骤：将葡萄糖酸钙用注射用水后搅拌溶解，搅拌10min，超滤，然后加入葡萄糖二酸钙、氯化钠先后溶解再搅拌15min，精滤，冷却，灭菌，即得葡萄糖酸钙氯化钠注射液。
14.作为本发明进一步的方案：超滤的具体步骤为：依次用0.45μm、0.22μm的超滤膜超滤。
15.作为本发明进一步的方案：冷却的具体步骤为：冷却药液温度至40-60℃。
16.作为本发明进一步的方案：灭菌的具体条件为：121℃下持续15min。
17.本发明的有益效果：
18.(1)本技术在原料组分中加入葡萄糖二酸钙作为稳定剂，使储存时产生结晶问题得到较好的控制，解决了现有技术中原料药中的有关物质因热分解成极细微粒，致使成品久置易产生结晶的问题；而且随着葡萄糖二酸钙的加入，改变生产中易产生有关物质、可见异物、结晶、含量降低等问题，解决了现有技术中如输液、薄膜的处理不洁等因素而混入药液中的玻屑、纤维或是瓶壁不光滑，导致溶液中起到晶核，在其表面迅速沉积逐渐增加而产生白点的问题。
19.(2)本发明在制备过程中将葡萄糖酸钙用注射用水溶解后，进行超滤处理，配成贮备液供用，并从继续加入葡萄糖二酸钙和氯化钠搅拌10分钟，冷却40℃-60℃。控制有关物质的产生。本发明通过影响因素、加速、长期试验至12个月的稳定性考察数据的分析，各项检测指标均在合格范围内，在-6℃温度下储存3个月有关物质限度较低，药液中均无结晶出现，说明本发明制备的葡萄糖酸钙氯化钠注射液稳定性好。
具体实施方式
20.下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
21.实施例1
22.葡萄糖酸钙氯化钠注射液
23.1、组成：葡萄糖酸钙19.76g、葡萄糖二酸钙0.9g与氯化钠6.75g，用注射用水补足1000ml。
24.2、制备方法：
25.(1)打开浓配罐注射用水阀门，向浓配罐内加入配制总量60％、70℃-90℃的注射用水。称取处方量的葡萄糖酸钙，加入到浓配罐中，搅拌10min溶解，超滤。
26.(2)称取处方量的葡萄糖二酸钙、氯化钠，加入浓配罐中。溶解后继续搅拌15min。然后将药液转移至稀配罐中。采用配制总量30％的注射用水清洗浓配罐，清洗液一同转移至稀配罐。
27.(3)在稀配罐中补加注射用水至配制总量，搅拌10min。然后将药液冷却至60℃以下。
28.(4)取稀配罐内药液测定ph值(应为6.0-8.0)；如有必要，使用0.1mol/l盐酸溶液或2％氢氧化钠溶液调节药液ph值至7.0-8.2，并搅拌5min。
29.(5)取样进行中间体检测。中间体质量控制：性状为无澄明液体；ph值为7.0-8.2；钙含量为0.179％(g/ml)-0.193％(g/ml)；葡萄糖酸钙含量96.0％-104.0％；微生物限度不得过10cfu/100ml。
30.(6)其它操作和参数参考常规生产品种进行。
31.3、过滤工序
32.(1)中间体检测合格后，将药液经一级0.45μm聚醚砜滤芯、二级0.22μm聚醚砜滤芯进行超滤。
33.(2)其它操作和参数参考常规生产品种进行。
34.4、洗灌封工序：
35.(1)启动灌装机，药液经0.22μm滤芯过滤后开始灌装，设定灌装速度为160-250袋/分钟，灌装体积为100ml-110ml，同时检查药液可见异物和装量。
36.(2)其它操作和参数参考常规生产品种进行。
37.5、灭菌工序：
38.(1)将灌封后的产品通过大输液自动码瓶(袋)机直立码放在灭菌盘；设置灭菌温度121℃，灭菌时间15℃。启动灭菌自动控制程序，进入灭菌操作。
39.(2)其它操作和参数参考常规生产品种进行。
40.6、灯检工序：
41.操作和参数参考常规生产品种进行。
42.7、包装工序：
43.操作和参数参考常规生产品种进行。
44.对比例1：
45.葡萄糖酸钙氯化钠注射液
46.1、组成：葡萄糖酸钙10g与氯化钠9g，注射用水1000ml。
47.2、制备方法：
48.以葡萄糖酸钙氯化钠注射液组方为基础，其组方及其制备方法见该专利的实施例1。
49.稳定性考察
50.采用实施例1的方法制备三批样品，进行稳定性考察，具体考察方法如下：
51.一、试验内容及方法
52.(一)影响因素试验
53.分别在60℃和照度为5000lx的条件下，试验初始(0天)和第5、10天取样检测。
54.(二)加速试验
55.根据《中国药典》对药物稳定性考察的技术要求，考察加速条件下(温度在40℃
±
2℃，相对湿度在25％
±
5％)葡萄糖酸钙氯化钠注射液的稳定性。
56.分别取葡萄糖酸钙氯化钠注射液样品置于温度40℃
±
2℃，相对湿度25％
±
5％的恒温恒湿箱中，分别在试验初始0月和1、2、3、6个月时取样测定。
57.(三)长期试验
58.根据《中国药典》对药物稳定性考察的技术要求，考察三批葡萄糖酸钙氯化钠注射液长期留样的稳定性。
59.分别取葡萄糖酸钙氯化钠注射液样品置于30℃
±
2℃，相对湿度35％
±
5％的条件下，平放(使药液与组合盖充分接触)，分别在试验初始0月和3、6、9、12个月时取样测定，拟继续考察至18、24、36、48个月取样进行检测。
60.(四)考察项目
61.1、袋外观：目视法；应透明、光洁、无肉眼可见的异物。
62.2、性状：目视法；应为无的澄明液体。
63.3、ph值：酸度计测定；应为5.5-8.2。
64.4、可见异物(通则0904)：应符合规定。
65.5、重金属：《中国药典》(通则0821第一法)；不得过千万分之三。
66.6、不溶性微粒：光阻法；应符合规定。
67.7、细菌内毒素(通则1143)：凝胶法；每1ml中含内毒素的量应小于0.50eu。(在加速试验6个月以及长期试验6、12、24、36、48个月考察)
68.8、无菌：《中国药典》(通则1101)；应符合规定。(在加速试验6个月以及长期试验6、12、24、36、48个月考察)
69.9、含量：高效液相谱法；钙应为0.177％-0.195％(g/ml)；葡萄糖酸钙与氯化钠应为95.0％-105.0％(g/ml)。
70.10、失水率：重量法；不得过5％。
71.二、结论
72.加速试验结果表明，在加速6个月内，使用直立式双阀聚丙烯输液袋装的葡萄糖酸钙氯化钠注射液含量略有增高，这与本包装是半通透性容器，产品的失水率有关，其它各项检测指标均符合质量标准的规定。
73.长期试验结果表明，直立式双阀聚丙烯输液袋的葡萄糖酸钙氯化钠注射液各项检测指标均符合规定且无明显变化，因此可以作为上市药品内包装。
74.通过加速和长期稳定性试验，直立式双阀聚丙烯输液袋包装的葡萄糖酸钙氯化钠注射液稳定性情况无差异，且产品的失水率在合格的范围内，符合ich稳定性考察指导原则中关于半通透性容器失水率限度要求；另外，根据本品长期稳定性考察结果并结合原聚丙烯共混输液袋包装产品的有效期，暂定本品有效期为24个月，密闭保存。考察结果见表1、2
75.表1：葡萄糖酸钙氯化钠注射液影响因素试验考察结果
76.[0077][0078]
表2：葡萄糖酸钙氯化钠注射液加速试验和长期留样考察结果
[0079]
[0080]
[0081][0082]
由表1-2所示：通过影响因素、加速、长期试验至12个月的稳定性考察数据的分析，各项检测指标均在合格范围内，在-6℃温度下储存3个月均无有关物质限度升高与结晶出现，说明本发明提供的葡萄糖酸钙氯化钠溶液稳定性好。
[0083]
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

技术特征：

1.一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液，其特征在于，包括如下成分：葡萄糖酸钙、葡萄糖二酸钙、氯化钠、注射用水。2.根据权利要求1所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液,其特征在于，所述葡萄糖酸钙氯化钠注射液包括如下重量百分比的成分：1.96％葡萄糖酸钙、0.68％葡萄糖二酸钙、0.09001-0.09401％氯化钠、余量为注射用水。3.根据权利要求1所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液,其特征在于，所述葡萄糖酸钙氯化钠注射液包括如下重量百分比的成分：1.96％葡萄糖酸钙、0.68％葡萄糖二酸钙、0.09151-0.09250％氯化钠、余量为注射用水。4.根据权利要求1所述的一种葡萄糖酸钙氯化钠注射液,其特征在于，所述葡萄糖酸钙氯化钠注射液包括如下重量百分比的成分：1.96％葡萄糖酸钙、0.68％葡萄糖二酸钙、0.09024％氯化钠、余量为注射用水。5.根据权利要求1-4任一所述的葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法,其特征在于，包括如下步骤：将葡萄糖酸钙用注射用水后搅拌溶解，搅拌10min，超滤，然后加入葡萄糖二酸钙、氯化钠先后溶解再搅拌15min，精滤，冷却，灭菌，即得葡萄糖酸钙氯化钠注射液。6.根据权利要求5所述的葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法,其特征在于，超滤的具体步骤为：依次用0.45μm、0.22μm的超滤膜超滤。7.根据权利要求5所述的葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法,其特征在于，冷却的具体步骤为：冷却药液温度至40-60℃。8.根据权利要求5所述的葡萄糖酸钙氯化钠注射液的制备方法,其特征在于，灭菌的具体条件为：121℃下持续15min。