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魏爽 沈镭 陆伦根
作者单位:325035 温州医学院研究生部(魏爽)；上海交通大学医学院附属仁济医院消化科，上海市消化疾病研究所(沈镭、陆伦根)
通信作者：陆伦根,E 2mail :lungenlu1965@yahoo
随着生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病
(NA FLD )已成为临床常见肝病之一。单纯性脂肪肝常呈良性经过，极少发展或发生肝硬化；而非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis ,NASH )确有进展为肝纤维化和肝硬化的现实危
险。NA FLD 的总病死率高于一般人，因为NA FLD 患者常同时伴代谢性疾病，包括糖尿病、 肥胖、高脂血症和心脑血管疾病。因此,NA FLD 不应看作是单纯的肝脏疾病，而是全身性代谢异常在肝脏方面的表现[122]。NASH 为一进展性病变，对其进行早期诊断及尤为重要，现将有关研究进展综述如下。1 NASH 的影像学诊断进展
NASH 的病理组织学表现主要是大泡性脂肪
变、肝小叶炎症、肝细胞气球样变、Mallory 小体和纤维化。NASH 诊断的金标准是肝穿刺活组织检查，但其具有许多缺点，尚需寻其他诊断手段。传统的诊断脂肪肝的影像学方法有B 超、C T 和MRI 检查[3]。超声诊断脂肪肝指标包括肝亮度、
肝肾回声对比和血管模糊等，其特异性为97%，但敏感性为64%；当>30%的肝细胞有脂肪变时,B 超检查的诊断特异性可达100%，敏感性可达89.7%[4]；但高度肥胖者B 超检查的诊断效果较
差。根据肝、脾密度比值和信号的强弱,C T 和MRI 检查诊断脂肪肝的准确性更好，但由于价格
昂贵，其普及应用尚有一定的难度。以上影像学方法的缺点是不能区分单纯脂肪肝与NASH 。近来在B 超检查基础上加超声造影剂Levovist 的显像技术，即在50min 内每5～10min 观察小气泡变化情况，根据微泡积聚的时间，对NASH 具有很好的诊断价值[5]。 此外，根据超声原理研制的瞬时弹性测定(Fi 2broscan )与肝活组织检查诊断肝纤维化的相关性很好。9篇资料的荟萃分析显示，其对4级肝纤维化的诊断敏感性为87%，特异性为91%；对2～4级肝纤维化则分别为70%、84%[6]。本法的缺点是对体质指数(BMI )>25kg/m 2者测定结果的重复性较差。因此，对有脂肪肝的患者再应用瞬时弹性测定将明显有助于NASH 的诊断。
2 鉴别单纯脂肪肝和NASH 的生物标志物
脂联素(adiponectin )能增加胰岛素的敏感性，血清脂联素水平降低或许是NASH 出现代谢异常机制的一个环节。但文献对NASH 患者血清脂联素水平的报道不一致[3]。血清高敏C 反应蛋白水平增加可反映系统性炎症。Targher 等[7]报道,NASH 患者的C 反应蛋白水平高于单纯脂肪肝患者，但尚需更多研究证实。
肝细胞凋亡是NASH 的特征，细胞角蛋白218是参与肝细胞凋亡的蛋白。Y ilmaz 等[8]的研究显示,NASH 患者的血清细胞角蛋白218(M30抗原和M65抗原)显著高于NA FLD 患者，其诊断敏感性为60%～69%，特异性为87%～97%。细胞角蛋白218在鉴别单纯性脂肪肝与NASH 方面有一定的应用前景[9]。
由于至今尚缺乏准确性高和公认的鉴别NASH 与单纯脂肪肝的诊断指标，许多学者制定
了多种综合评分系统。Palekar 等[10]的评分模式包括5个危险因素：年龄>50岁，女性，天冬氨酸
转氨酶(AST )>45U/L 伴AST/丙氨酸转氨酶(AL T )比值≥0.8,BM I >30kg/m 2，血清透明质
酸水平>55μg/L ；具有≥3项危险因素时，对NASH 的诊断敏感性为73.7%，特异性为65.7%。也有文献[11]报道，应用包括糖尿病、胰岛
素抵抗、血小板减少等多达13项指标的评分系统，但并未提高诊断敏感性和特异性。尚需积累更多的研究资料。
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828・Shanghai Med J ,2008,Vol.31,No.11
夹具体
3 NASH的饮食
NASH患者常同时有多种代谢异常，如肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病，对于大多数患者,NASH常先于这些代谢异常出现。存在NA FLD时，可明显增加代谢异常的发生率，继之增加心血管系统疾病发生的危险性[12213]。因此，对NASH的应包括多个方面，部分方案同糖尿病和心血管疾病。
3.1 减少热卡摄入 减少进食量和热卡摄入，使体重减轻约6%，可明显改善胰岛素抵抗，降低肝内脂质含量，降低转氨酶水平[14]。但饥饿和体重过度减轻(减少32～38kg)反而会加重肝组织炎症和纤维化病变[15]。 3.2 调整饮食结构 NASH患者的饮食常含有较多碳水化合物，且多不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸的比值较低。现阶段尚缺乏良好设计的临床研究，因此，尚无理想的NASH饮食结构方案。总之，过多摄入
脂肪或碳水化合物，体力活动过少，都会加重NASH的发生和进展。
3.3 药物
3.3.1 减轻体重的药物 奥利司他是胃肠道脂肪酶抑制剂，是目前研究最多的药物，能使饮食中三酰甘油摄入量减少30%。Harrison等[16]报道，奥利司他9个月能使体重减轻9%，生化指标和血清转氨酶好转，肝活组织检查显示肝组织脂肪变和炎性坏死减轻，但未见肝纤维化的改善。胰高血糖素样蛋白21受体促进剂(肠促胰素类似物)衍生的多肽(exenatide)曾用于2型糖尿病患者，能促进自身胰岛素分泌，减慢胃排空，诱导饱胀感，从而使体重适度减轻[17]。但较常发生恶心。外科手术可有效地减轻体重，使NASH的组织学改变减轻，但仅适用于极少数患者。
3.3.2 改善代谢的药物 NASH与胰岛素抵抗以及氧化应激反应有部分共同的发病机制，提高胰岛素敏感性的药物也适用于NASH。噻唑烷二酮类(TZD)可直接降低胰岛素抵抗，增加血浆脂联素水平，减少脂肪酸合成。Ratziu等[18]应用罗格列酮8mg/d×1年63例NASH患者，肝活组织检查结果显示，与安慰剂组相比，组肝组织炎症、肝细胞气球样变和纤维化均明显减轻，但脂肪变并不明显减轻。Belfort等[19]应用吡格列酮55例合并2型糖尿病或糖耐量减退的NASH患者，6个月后，组的生化和脂肪变的组织学指标均明显好转，但与安慰剂组相比，纤维化减轻程度的差异无统计学意义(P>0.05)。有文献报道，罗格列酮可增加心肌梗死的危险，但尚有不少争议[20221]。
二甲双胍能减少肝糖原输出，提高胰岛素敏感性。一项随机研究应用二甲双胍110例NASH患者(组)，对照组应用维生素E 800U/d或减轻体重的饮食，结果显示，与对照组相比，组的AL T和AST复常率较高，肝活组织检查显示肝组织脂肪变、炎性坏死和纤维化均明显减轻[22]。从现有资料来看,TZD类药物似乎比二甲双胍NASH更有效，原因可能为TZD能上调脂联素的表达，而二甲双胍无此作用。
Harrison等[23]应用脂溶性抗氧化剂维生素E 1000U/d和维生素C1000mg/dNASH6个月后发现，肝纤维化有所减轻，但AL T、AST和肝组织炎症未见好转。
Dufour等[24]报道，应用熊去氧胆酸(UDCA)和维生素E联合NASH2年后，肝生化指标明显改善，肝组织脂肪变减轻。但也有UDCANASH2年无效的报道[25]。
三羟甲基戊二酰辅酶A(HM G CoA)还原酶抑制剂(他汀类)可应用于高脂血症的，能降低血胆固醇水平，减轻动脉粥样硬化。以前曾认为这类药物会引起肝功能损害，现在认为用他汀类药物NAFLD是安全的[26]。他汀类药物脂肪性肝病的作用机制尚不十分清楚[27]，但至少可以减少NASH患者并发心血管疾病的危险性。
动物实验证实，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)能减少炎性细胞因子的表达，并通过抑制肝星状细胞活性，减轻肝纤维化[28]。NASH患者应用ARB能降低AL T、AST水平，改善肝组织学改变[29]。
综上所述，近年来有关NASH的诊断和有不少新的探索，但尚未到公认的诊断方法和方案。现在采用综合性、个体化NASH，一些新的似乎有前途的诊断和方法尚需较大的临床研究进行验证。有些原先应用于糖尿病、高血压和动脉粥样硬化的药物，现用于NASH初显成效，也提示NASH是全身性代谢疾病的一部分。因此，对于NASH的，除减缓NASH本身的进展外，还可明显降低心、脑血管疾病的发生率，提高患者的生存
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上海医学2008年第31卷第11期
质量和延长寿命。
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(收稿日期:2008207204)
(本文编辑：王小燕)
扁头螺丝
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3圆钢矫直机
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