文静1，2，翟琪1，2，张艺博1，2，何燕1，
2
1首都医科大学公共卫生学院，北京100069；2临床流行病学北京市重点实验室
摘要：目的探讨空腹血糖受损患者KCNB1基因rs1051295位点多态性与特异组织胰岛素抵抗的关系。方
法
选择76例空腹血糖受损患者，进行口服糖耐量试验，计算特异组织胰岛素抵抗指数即肝脏组织胰岛素抵抗指
数（Hepa -IRI ）、骨骼肌组织胰岛素敏感指数（Mus -ISI ）；采集血液标本，采用焦磷酸测序法检测KCNB1基因rs1051295位点多态性。比较KCNB1基因rs1051295位点不同基因型的Hepa -IRI 和Mus -ISI ，采用多重线性回归模型分析各基因型和Hepa -IRI 、Mus -ISI 的相关性。结果 空腹血糖受损患者中，Hepa -IRI 和Mus -ISI 在KCNB1基因
rs1051295位点TT 基因型高于TC 、CC 、TC+CC 基因型（P 均<0.05）。在校正性别、年龄和BMI 后，基因型TT 与Hepa -
IRI 存在正相关（TT vs TC ：b =0.24，95%CI 为0.01～0.48；TT vs CC ：b =0.27，95%CI 为0.01～0.52；TT vs （TC+CC ）：b =0.25，95%CI 为0.04～0.47），与Mus -ISI 存在负相关（TT vs TC ：b =-0.18，95%CI 为-0.35～-0.01；TT vs CC ：b =-0.29，95%CI 为-0.51～-0.08；TT vs （TC+CC ）：b =-0.21，95%CI 为-0.37～-0.06）。结论
空腹血糖受损患者
KCNB1基因rs1051295多态位点TT 基因型携带者肝脏和肌肉组织胰岛素抵抗风险显著升高。关键词：糖尿病前期；空腹血糖受损；KCNB1基因；rs1051295位点；基因多态性；肝脏组织胰岛素抵抗；肌肉组织胰岛素敏感性
doi ：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.02.005中图分类号：R587.1
文献标志码：A
文章编号：1002-266X （2021）02-0021-05
Relationship between KCNB1gene rs1051295polymorphism and specific tissue insulin resistance in patients with impaired fasting glucose WEN Jing 1，ZHAI Qi ，ZHANG Yibo ，HE Yan
1School of Public Health ，Capital Medical University ，Beijing 100069，China
Abstract ：Objective
To explore the association between KCNB1gene rs1051295polymorphism and specific tissue
insulin resistance patients with impaired fasting glucose.Methods
Seventy -six individuals with impaired fasting glucose
undertook oral glucose test.The hepatic tissue insulin resistance index （Hepa -IRI ）and muscle tissue insulin sensitivity in‑dex （Mus -ISI ）were calculated.Blood samples were collected ，the KC
NB1gene rs1051295polymorphisms were tested by pyrosequencing.The differences in Hepa -IRI and Mus -ISI between different genotypes of KCNB1gene rs1051295were compared ，and multiple linear regression models were used to analyze the correlations between rs1051295genotypes and Hepa -IRI and Mus -ISI.Results
The Hepa -IRI and Mus -ISI in impaired fasting glucose patients with TT genotype were
significantly higher than those with TC ，CC and TC+CC genotypes （all P <0.05）.After adjusting the sex ，age ，and BMI ，TT genotype was positively correlated with Hepa -IRI ［TT vs TC ：b =0.24，95%CI ：0.01-0.48；TT vs CC ：b =0.27，95%CI ：0.01-0.52；TT vs （TC+CC ）：b =0.25，95%CI ：0.04-0.47］，and was negatively correlated with Mus -ISI ［TT vs TC ：b =-0.18，95%CI ：-0.35to -0.01；TT vs CC ：b =-0.29，95%CI ：-0.51to -0.08；TT vs （TC+CC ）：b =-0.21，95%CI ：-0.37to -0.06］.Conclusion
The risks of insulin resistance of hepatic tissues and muscle tissues increase in
patients with KCNB1gene rs1051295of TT genotype.
Key words ：prediabetes ；impaired fasting glucose ；KCNB1gene ；rs1051295site ；gene polymorphisms ；hepatic
tissue insulin resistance index ；muscle tissue insulin sensitivity index
糖尿病的危险因素包括环境因素（如饮食模式、生活方式等）、遗传因素和表观修饰等，2型糖尿病
基金项目：国家自然科学基金资助项目（31672375）。
第一作者简介：文静（1995-），女，硕士研究生在读，主要研究方向为慢性病流行病学。E -mail ：wenjing1722@163 通信作者简介：何燕（1962-），女，博士生导师，主要研究方向为慢性病流行病学。E -mail ：yanhe118@sina.
com
开放科学（资源服务）
标识码（OSID ）
21
（T2DM）的遗传度为30%～70%［1］。目前，连锁分析、候选基因法和全基因组关联研究（GWAS）已经成功确认了全球主要人种的100多个T2DM易感基因，其中大部分在欧洲人中发现［
2］。Li等［3］报道，中国汉族人PAX4rs10229583多态位点在胰岛β细胞发育过程中起关键作用，可能会使T2DM风险增加18%。KCNB1基因编码由857个氨基酸组成的电压门控性钾通道2.1亚型（Kv2.1通道），主要分布于脑皮质、海马等脑内组织，心房、心室、骨骼肌、肺动脉平滑肌等肌肉组织，胰岛β细胞及视网膜等［4］。其主要功能是控制膜电位，参与神经及内分泌物质的释放、细胞的分化、活化、增殖及凋亡等生理过程。我们的前期研究显示，中国汉族人中KCNB1基因3'非翻译区（3'UTR）的rs1051295位点的基因多态性与T2DM的发生相关，基因型TT通过降低外周胰岛素敏感性进而导致T2DM的发病风险升高［5］。由于外周胰岛素抵抗来源于特异组织，在人体内最主要的胰岛素敏感组织包括肝脏、肌肉和脂肪组织［6］；因此我们推测，KCNB1基因rs1051295位点多态性与胰岛素敏感的特异组织即肝脏和骨骼肌组织胰岛素抵抗之间可能存在关联。本研究探讨了空腹血糖受损患者KCNB1基因rs1051295位点基因多态与特异组织胰岛素抵抗之间的关联，旨在识别
rs1051295发挥其功能影响胰岛素敏感性的特异组织。
1资料与方法
1.1临床资料选择2010年9月—2010年11月在北京宣武医院就诊的76例空腹血糖受损患者，其中男33例、女43例。纳入标准：空腹血糖6.1～7.0mmol/L，收缩压（SBP）<140mmHg，舒张压（DBP）<90mmHg，BMI18.5～24.0kg/m2。排除肿瘤、器质性疾病患者及妊娠妇女。本研究经首都医科大学伦理委员会批准，研究对象均知情同意。
1.2KCNB1基因rs1051295位点多态性检测禁食8～12h后，采集肘静脉血2mL，加入EDTA抗凝管中，-4℃冰箱保存，用于提取全血DNA。①基因组DNA提取：使用TaKaRa的全基因组DNA提取试剂盒，按操作说明进行基因组DNA的提取。②引物合成：根据基因库（GeneBank）上公布的KCNB1基因序列（http：//bi.v/pubmed/）设计引物，此序列在GeneBank中的编号为NT_002370。运用Primer5软件设计引物，引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。上游引物：biotin-GCG‑CAAAACCCTTACTCAAAT，下游引物：GC‑CAGGGGGCAATTAGAAT。③基因型检测：扩增目的
在线预约系统
基因片段，PCR反应体系（50μL）：100ng基因组DNA，0.5pmol引物，2×Master Mix（反应缓冲液，MgCl2和DNA聚合酶，日本ToYoBo）。反应条件：95℃预变性2min，95℃30s，59℃30s，72℃1min，40个循环，最后72℃延伸10min。1.5%琼脂糖凝胶电泳鉴定PCR产物。使用PSQ96全自动焦磷酸测序仪进行基因型测定及分型。取PCR扩增产物制备生物素标记的单链DNA模板，再将洗脱分离的单链DNA模板在PSQ96Plate内与测序引物混合，80℃孵育2min，自然冷却至室温后放入PSQ96MA仪器上进行等位基因序列测定。通过PSQ96MA系统进行等位基因分型分析，将实际所得测序峰图与软件自动生成的3种基因型对应的模式峰图比较，最终判断该样本的基因型。基因分型检出率为100%（76/76）。在5%的随机样品中重复进行基因分型以进行验证和质量控制，基因型数据错误率<1%。1.3糖耐量检查及肝脏组织胰岛素抵抗指数（Hepa-IRI）和骨骼肌组织胰岛素敏感指数（Mus-
ISI）测算患者禁食10h后，口服75g葡萄糖溶液，实施OGTT，检测0、30、60、120min的血糖（Glu0、Glu30、Glu60、Glu120）和胰岛素（Ins0、Ins30、Ins60、Ins120）。根据血糖和胰岛素浓度绘制曲线，计算曲线下面积（AUC）。Hepa-IRI=Glu tAUC（0–30）×Ins tAUC（0–30），Glu tAUC（0–30）和Ins tAUC（0–30）分别为OGTT前30min内血糖和胰岛素的AUC。Mus-ISI=（dG/dt）/I，dG/dt为OGTT血糖浓度从最高峰到最低点的衰减速率，I为OGTT过程中血浆平均胰岛素浓度［6］。
1.4统计学方法采用Epidata、SPSS23.0软件进行数据分析。计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用t检验或方差分析；偏态分布的计量资料以中位数（M）和四分位间距（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov检验，对不符合正态分布的计量资料采用log变换。采用多重线性回归模型分析不同基因型与Heap-IRI和Mus-ISI的关联，并校正T2DM相关的性别、年龄和BMI等因素对其的影响，给出偏回归系数（b）及95%可信区间（95%CI）。P<0.05为差异有统计学意义。2结果
2.1KCNB1基因rs1051295位点多态性检测结果KCNB1基因的rs1051295位点存在T和C两种等位基因，基因频率分别为50.65%（77/152）、49.35%（75/152）。TT、TC、CC基因型的分布频率分别为2
3.68%（18/76）、53.95%（41/76）和22.37%（17/76）。
2.2KCNB1基因rs1051295位点不同基因型Hepa-
22
IRI、Mus-ISI比较由于TC和CC基因型的Hepa-IRI、Mus-ISI水平相近，为了观察TC与CC的累加效应，我们将TC+CC进行联合分析。TT基因型Hepa-IRI高于TC、CC、TC+CC，Mus-ISI低于TC、CC、TC+ CC（P均<0.05），TC与CC比较差异无统计学意义（P 均>0.05）。见表1。
2.3KCNB1基因rs1051295位点不同基因型患者的临床资料比较见表2和表3。TT、TC、CC基因型之间比较以及TT与TC+CC比较，性别、年龄、BMI、TC、TG、SBP、DBP、血糖均无统计学意义（P均>0.05）。OGTT结果显示，TT基因型Ins30水平高于TC、CC、TC+CC，Ins120水平高于CC和TC+CC（P均<0.05）。
2.3KCNB1基因rs1051295位点不同基因型与Hepa-IRI、Mus-ISI的相关性见表4。将基因型TT分别与TC、CC和TC+CC相比较，结果显示基因型TT与Hepa-IRI存在正相关、与Mus-ISI存在负相关。校正性别、年龄、BMI后，将基因型TT 分别与TC、CC和TC+CC相比较，结果显示基因型TT与Hepa-IRI存在正相关、与Mus-ISI存在负相关。
3讨论
外周组织胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病理生理学机制，特异组织胰岛素抵抗是外周组织胰岛素抵抗的重要来源［6］。我们的前期研究证实，
KCNB1基因rs1051295位点多态性与外周组织胰岛素抵抗之间存在关联［5］。本研究结果显示，空腹血糖受损患者KCNB1基因rs1051295位点的TT基因型与TC、CC和TC+CC相比较，Hepa-IRI和Mus-ISI 水平升高，在校正性别、年龄和BMI后，TT基因型与
Hepa-IRI正相关、与Mus-ISI负相关，即TT基因型与Hepa-IRI升高、Mus-ISI降低相关。表明TT基因型与特异组织胰岛素抵抗存在关联。
表1KCNB1基因rs1051295位点不同基因型患者Hepa-IRI、Mus-ISI比较［M（P25，P75）］
基因型TT TC CC TC+CC n
18
41
17
58
Hepa-IRI
42496.29（23643.64，89942.34）
26337.24（13090.82，50581.95）*
29273.06（9858.95，41605.98）*
28090.31（12809.49，48616.75）*
Mus-ISI
0.0032（0.0016，0.0071）
0.0053（0.0035，0.0069）*
0.0055（0.0038，0.0102）*
0.0054（0.0037，0.0080）*
注：与TT基因型比较，*P<0.05。
表2KCNB1基因rs1051295位点不同基因型患者的性别、年龄、BMI、血压、血脂比较［mmol/L，-x±s/M（P25，P75）］
基因型TT TC CC TC+CC n
18
41
17
58
性别（例，男/女）
7/11
18/23
8/9
26/32
年龄（岁）
57.44±8.68
53.17±10.58
51.12±9.75
52.57±10.30
BMI（kg/m2）
24.61±2.87
25.49±2.64
25.00±2.02
25.35±2.46
SBP（mmHg）
125（120，131）
125（120，130）
120（120，130）
123（120，130）
DBP（mmHg）
80（70，86）
79（70，80）
80（70，80）
79（70，80）
TG（mmol/L）
1.85（1.13，
2.63）
1.48（1.17，1.86）
1.59（1.28，
2.19）
1.48（1.19，
2.01）
TC（mmol/L）
锌丝5.20（4.92，5.82）
5.00（4.30，5.55）
4.88（3.95，
5.66）
4.95（4.21，
5.55）
表3KCNB1基因rs1051295位点不同基因型患者的血糖、胰岛素比较［-x±s/M（P25，P75）］
基因型TT TC CC TC+CC n
18
41
17
58
Glu0（mmol/L）装备偏移
6.08（5.70，6.67）
5.89（5.56，
6.53）
6.00（5.45，
7.16）
5.93（5.48，
6.82）
Glu30
10.48（9.48，11.13）
9.81（8.80，11.06）
10.24（9.07，11.78）
9.84（8.85，11.26）
Glu60
10.93±2.75
10.97±3.26
12.71±3.96
11.48±3.53
Glu120
9.20（6.53，10.53）
7.52（6.12，9.96）
7.89（6.66，12.24）
7.70（6.27，10.23）
Ins0
12.53（10.05，16.06）
12.84（10.18，14.40）
10.60（8.54，16.64）
12.45（9.48，14.99）
Ins30
49.43（42.47，113.78）
43.71（30.41，67.88）*
42.83（23.90，64.67）*
43.10（28.30，64.22）*
Ins60
80.08（55.92，135.66）
63.98（51.73，95.33）
54.68（36.72，93.08）
63.08（43.51，94.76）
Ins120
83.35（34.53，197.37）
59.89（35.48，75.11）
阻燃剂mca47.79（34.72，76.46）*
51.93（35.13，74.86）*
注：与TT基因型比较，*P<0.05。
表4rs1051295位点不同基因型与Hepa-IRI及Mus-ISI的相关性
变量
模型1 Hepa-IRI* Mus-ISI*
模型2 Hepa-IRI* Mus-ISI*
TT vs TC
b（95%CI）
0.25（0.02～0.47）
-0.17（-0.34～0.00）
0.24（0.01～0.48）
-0.18（-0.35～-0.01）
P
0.03
0.05
0.04
0.04
TT vs CC
b（95%CI）
0.31（0.08～0.55）
-0.25（-0.45～-0.05）
0.27（0.01～0.52）
-0.29（-0.51～-0.08）
P
<0.01
0.02
0.04
0.01
TC vs CC
b（95%CI）
0.07（0.17～0.30）
-0.08（-0.24～0.07）
0.04（0.20～0.28）
0.06（-0.21～0.09）
P
0.58
0.30
0.73
0.43
TT vs TC+CC
b（95%CI）
0.27（0.06～0.48）
-0.19（-0.35～-0.04）
0.25（0.04～0.47）
灭苍蝇器
-0.21（-0.37～-0.06）
P
0.01
0.02
0.02
0.01
注：模型1：未调整；模型2：调整性别、年龄和BMI。*为log转换后的数据。
23
Kv2.1通道由KCNB1基因编码，其主要功能是控制膜电位，参与神经及内分泌物质的释放、细胞的分化、活化、增殖及凋亡等生理过程［4］。KCNB1基因多态性可能会影响Kv2.1通道表达量及细胞膜上功能性通道的组装［7］，与多种疾病相关。美国一项针对高血压疾病的研究发现，在非裔美国人中，位于KCNB1内含子区的rs756529位点与左心室肥厚有关，提示高血压患者左心室肥厚发展的潜在机制［8］。另一项研究证实，在日本人中，位于KCNB1外显子区的1071C>T以及768G>A位点突变与长QT间期综合征发生相关［9］。PEREZ等［10］研究显示，位于KCNB1编码区的c.1133T>C位点突变与特发性癫痫脑病的发病直接相关，该变异导致Kv2.1V378A 通道表达以及亚细胞定位缺陷是癫痫脑病的遗传病病因之一。除此之外，美国另一项GWAS研究还报道了位于KCNB1的3'UTR的rs1051295位点通过与HLA-DRB1基因的相互作用而与风湿性关节炎相关，为Kv2.1通道蛋白与炎症反应相关的作用机制提供了遗传学证据支持［11］。在人类［12-13］和啮齿动物［12，14］中，由KCNB1编码的Kv2.1通道是主要的β细胞Kv通道，70%的K+由此外流，小鼠Kv2.1缺失会引起严重的胰岛素释放和血糖紊乱。我们的前期研究显示，编码Kv2.1通道蛋白的KCNB1基因rs1051295位点TT基
因型与外周胰岛素抵抗相关［5］，TT通过降低外周胰岛素敏感性导致T2DM的发病风险增高。进一步探讨KCNB1基因多态与脂代谢和胰岛素抵抗之间的关联，发现许多KCNB1基因非连锁标签基因多态性与TC、TG、LDL和外周胰岛素抵抗相关，提示KCNB1基因编码的Kv2.1通道蛋白可能参与脂代谢的调控过程，进而影响胰岛素敏感性［15］，为深入认识遗传因素在T2DM发病过程中的作用提供了依据。
本研究结果显示，基因型TT在OGTT30min时Ins水平均高于TC和CC，并且TT在30min和120 min时Ins水平高于TC+CC。这可能与胰岛素抵抗导致的β细胞代偿分泌胰岛素相关。空腹血糖异常与肝脏组织胰岛素抵抗相关，餐后血糖异常与脂肪组织胰岛素抵抗相关。TT基因型与肝脏组织胰岛素抵抗相关，肝脏组织胰岛素抵抗导致过多的肝糖原分解成甘油和葡萄糖，引起空腹血糖的升高，进一步引起β细胞代偿分泌胰岛素，引起高胰岛素血症［16］。骨骼肌组织胰岛素敏感性降低引起骨骼肌组织胰岛素抵抗，导致糖原无法储存在骨骼肌组织中，引起餐后血糖升高，导致胰岛素代偿分泌，引起胰岛素水平升高［6］。肝脏和骨骼肌组织的胰岛素抵抗进一步促进外周组织胰岛素抵抗，血糖水平升高和胰岛素分泌增加进一步加重，最终导致β细胞功能的失代偿，引起T2DM的发生。
综上所述，空腹血糖受损患者KCNB1基因rs1051295位点TT基因型与特异组织胰岛素抵抗存在关联；KCNB1基因rs1051295位点TT基因携带者肝脏和肌肉组织胰岛素抵抗风险显著升高。本研究存在的局限性：首先，样本量较少，未来需要在大样本的人中验证这种关联；其次，本研究是在汉族人中
进行的，是否在其他的种族也存在这样的关联尚不清楚；最后，由于数据收集过程缺乏游离脂肪酸等指标，因此无法对脂肪组织胰岛素抵抗指数进行计算，故本研究只纳入了肝脏和肌肉组织胰岛素抵抗，下一步我们将继续研究TT基因型与脂肪组织胰岛素抵抗的关联。
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（下转第39页）
24
NLRP3/Caspase-1通路是炎症反应的关键通路，NLRP3抑制剂和Caspase-1抑制剂均可降低促炎因子
含量［11］。研究显示，抑制NLRP3/Caspase-1信号通路能够抑制小鼠内质网的氧化应激反应，改善缺血再灌注引起的心肌功能障碍［12］；下调NLRP3表达可显著减弱异氟醚对NLRP3炎症小体的激活，减少细胞中IL-18、IL-1分泌［13］。SUN等［14］报道，异丙酚可通过NLRP3炎症小体直接诱导Caspase-1依赖的巨噬细胞焦亡。WANG等［15］报道，豆蔻素可通过抑制NLRP3炎症小体的激活，下调结肠炎小鼠结肠中IL-1β、TNF-α、IL-6、NLRP3、Caspase-1水平，改善小鼠结肠炎。本研究结果显示，与模型组相比，仙方活命饮低、中、高剂量组大鼠滑膜组织TNF-α、IL-6、NLRP3和Caspase-1蛋白表达量依次降低，呈剂量依赖性，提示仙方活命饮可能通过抑制NLRP3/ Caspase-1通路，降低炎症因子TNF-α和IL-6表达，缓解滑膜炎大鼠滑膜组织损伤，减少背部渗出液。
综上所述，仙方活命饮可降低炎症因子表达，抑制氧化应激反应，缓解滑膜炎大鼠滑膜组织损伤，减少背部渗出液；其机制可能与抑制NLRP3/Caspase-1信号通路相关，为临床上使用仙方活命饮滑膜炎提供了理论依据。
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