戴金柱 深圳翰宇药业有限公司
摘要：探讨流化床微丸包衣的影响因素和生产中易出现的问题。
关键词：流化床；微丸包衣；影响因素
1、流化床制备微丸的原理
流化床微丸包衣是指以空白微丸或含药物的微丸作为丸芯，以高分子聚合物为包衣材料，将微丸置于流化床内，在气流的作用下快速规则运转，当丸芯通过包衣区域时，包衣液在气压作用下呈雾化状均匀喷射在微丸表面，液滴在丸芯表面铺展并相互结合，同时有机溶剂蒸发，聚合物由原来的伸展状变成卷曲交叉状，形成一小块一小块的衣膜，随着丸芯反复被包衣液喷射，整个表面都被包裹起来。因为流化床能提供较高的蒸发热，故包衣效率高，在包衣区内，颗粒高度密集，丸芯混合均匀，被雾滴喷射的几率相等，包衣均匀度好[1]。
2、流化床类型的选择
流化床按其喷液方式的不同分为三类：顶喷流化床、底喷流化床和旋转切线喷流化床。微丸包衣时，常选择后两种，因为它们的喷都位于流化床底部，包埋在物料中，包衣喷液时，液滴从喷嘴到达物料的距离较短，减少了液相介质的挥发，降低了热空气对液滴产生喷雾干燥作用的可能性，使液滴到达物料时基本保持其原有的状态，有利于形成均匀、连续的衣膜[2]。在扫描电镜下观察，底喷流化床包衣后微丸较顶喷流化床包衣所得微丸表面光滑，孔隙少[3]。
3、对丸芯的质量要求
微丸包衣要控制空白丸芯的粒径。物料流化时，粒子与粒子、粒子与锅体、粒子与空气之间都会发生撞击产生电荷。一般丸芯越小，表面积越大，静电力越强，当微晶纤维素的粒径由0.71～0.9mm降至0.22～0.40mm时，在同样的流化状态下，它的静电场强增高了1倍[4]。静电作用是影响包衣成膜的重要因素。如果药用丸芯太小，过多丸芯、细粉因静电作用吸附在锅壁或抖动袋上，不参与流化，不能被包衣完全，导致药物在溶出实验中发生突释[5]。同时，粒径过小的微丸容易从过滤袋或底筛中漏下，使回收率降低。生产实践表明，丸芯粒径越小，越不利于丸芯的包衣，蠕动泵转速总体难以提上来，易出现粘丸、工
时偏长等不良现象。
4、包衣处方的设计
溶出行为和镜下衣膜形态是评价微丸包衣质量的主要指标。为得到表面光滑致密，溶出行为理想的包衣微丸，必须充分考虑包衣处方中各因素对微丸包衣质量的影响[6]。
4.1 包衣材料
在对微丸包衣时，微丸间的粘连是最常见的问题，降低包衣液的粘度，是解决粘连的有效方法之一。常用的包衣材料包括如下几种：(1)乙基纤维素(EC)：根据粘度不同，分为6，10，20，45和100cp等规格，可溶于乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷中，但不溶于水、甘油、丙二醇；玻璃转化温度(Tg)为125℃[7]；广泛应用于控释、缓释制剂中，渗透性能低，常与水溶性或高渗性的包衣材料混合使用。(2)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(HPMCP)：分为HP-55和HP-50两种规格；前者溶于pH 5.bbi-1425电脑热管散热器以上的介质中，后者溶于pH5.0以上的介质中，以丙酮-水为溶媒，是目前常用的肠溶性包衣材料。(3)醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)：以丙酮或二氯甲烷-乙醇混合溶剂为溶媒，在pH5.5以上的介质中
溶解。(4)邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)：不溶于水、乙醇、烃类，可溶于丙酮及甲乙基酮及醚类混合液中，在pH 6.5时才能完全溶解。(5)醋酸纤维素(CA)：可分为一醋酸纤维素、二醋酸纤维素，酸量的大小会影响衣膜的亲水性，不溶于水、乙醇、酸碱溶液，但溶于氯仿、丙酮和醋酸甲酯等有机溶液中。(6)聚丙烯酸树脂类：该类高分子化合物应用广泛，种类较多，其中最具有代表的是尤特奇(Eudragit)系列产品。(7)尤特奇E系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯(2：1：1)共聚物，包括尤特奇E100和尤特奇EP0，在pH5.0以下的胃液中溶解，具有苦味遮盖的功能，可溶于乙醇、丙酮，Tg为50℃，可不加增塑剂使用。(8)尤特奇L系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物，为pH值依赖型包衣材料，尤特奇L-100是固体粉末，以乙醇、丙酮为溶媒，在pH6.0以上的肠液中溶解，尤特奇L30D-55是水分散体，在pH 5.5以上的介质中溶解。(9)尤特奇S系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯(2：1)共聚物，固体粉末尤特奇S100以丙酮、乙醇为溶媒，在pH7以上的介质中溶解。(10)尤特奇RL和RS：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物，为非pH值依赖型，两者的区别在于尤特奇RL中的季铵基含量高，尤特奇RS的季铵基含量低，故前者渗透性快于后者，常结合使用，控制药物的释放速度。尤特奇RL-100和尤特奇RS-100是固体颗粒，以丙酮或乙醇溶解。 (11)尤特奇NE系列：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯折叠麻将桌(2：1)共聚物，
目前只有水分散体尤特奇NE-30D，为非pH值依赖型包衣材料，最低成膜温度(MTF)只有5℃，无需增塑剂。[8]
4.2 包衣增重
由于微丸的比表面积大，它的包衣增重远大于片剂或微丸的包衣增重。对于给定的处方，粒径大小将导致比表面积发生改变，显著影响衣层覆盖面积或衣膜厚度，相关研究表明，微丸比表面积越小，即微丸粒径越大，越有利于薄膜包衣[9]。包衣增重，从操作角度讲，在保证微丸质量情况下，尽量小的包衣增重有利于缩短包衣时间。
4.3 增塑剂的选择及用量
增塑剂是指一类小分子物质，当其加入到高分子聚合物中，将渗入到高分子链间，减小分子间或分子内作用力，使高分子的网状结构变得松散，易于成膜。微丸包衣时，合适的增塑剂还可以起到降低微丸间粘连的作用。但是过分增大增塑剂的用量，会造成高分子聚合物过度软化，同样引起粘连。增塑剂的用量一般为10％-30％。
增塑剂的选择非常重要，合适的增塑剂能够与高分子聚合物相容，具有较高增塑能力，稳定性强。相容性反映的是增塑剂与聚合物系统的互溶性及亲和性，可用两种物质溶解度参数相似的原则筛选。增塑能力是指其降低Tg苯酚丙酮、MTF（最低成膜温度）和软化温度(Ts)的程度。稳定性指增塑剂不会在包衣过程中挥发，不会在放置过程中迁移，因此要求增塑剂的沸点尽可能高，挥发性尽可能低。对水分散体来讲，增塑剂必须经过在水中溶解，在高分子聚合物中扩散两个步骤，才能发挥作用。疏水性增塑剂要延长搅拌时间，以便最大程度地降低MTF值。用20％的癸二酸二丁酯(DBS)增塑EC水分散体时，随着搅拌时间的延长，MTF值一直在降低，直到5h以后才达到平衡。对有些水分散体如尤特奇系列，可将疏水性的增塑剂溶于1％的吐温-80中，以减少增塑时间[10]。
4.4 抗粘剂
在微丸包衣中，加入一定量的抗粘剂对帮助微丸充分流化，减少微丸间粘连有重要的意义。常用的抗粘剂有滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。Nakano等研究发现，在3％羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣液中加入0.01mol.L-1的NaCl可降低流化床内粒子间的粘连。并提出药用辅料柠檬酸钠、柠檬酸钾可作为微丸包衣中的抗粘剂。抗粘剂的用量不宜过大，一
般为1％～2％即可。其作用原理是在高分子聚合物中添加了不溶性成分，降低了膜形成的能力，电镜下观察，含有抗粘剂的EC膜表面变得粗糙，与不加入抗粘剂的处方相比，含抗粘剂的处方引起药物释放速度加快。微丸包衣时，必须考虑丸芯与抗粘剂粒径大小的比率，抗粘剂颗粒过大，会严重损害衣膜[11]。
4.5 其他
包衣处方中有时还需加入致孔剂、表面活性剂等辅料。通常是一些水溶性物质，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、蔗糖或者是水溶性成膜材料HPMC和羟丙基纤维素(HPC)等，它们通过改善衣膜通透性获得所需的释药速率。表面活性剂常作为稳定剂加入在水分散体中。
5、工艺参数对微丸制备的影响
流化床的工艺参数是制约微丸包衣质量的另一重要因素。工艺参数的确立除了与包衣液处方、丸芯性质有关外，还受包衣设备种类的影响，但不论对哪种型号的流化床，主要的因素是相同的，其中包括雾化压力、喷液速度、进风温度、进风量、进风湿度和物料量等。
5.1 雾化压力
包衣时喷雾液滴必须小于被包丸芯的直径，喷雾液滴的大小是喷液速度和雾化压力综合作用的结果。在恒定的雾化压力下，加大喷液速度，液滴变大，不论何种原因引起的液滴粒径变大都会增加微丸粘连的趋势。在恒定的喷液速度下，加大雾化压力液滴变小，易使包衣液形成细雾降低对微丸的湿润能力，物料收率下降，微丸释放度等受到一定影响。
5.2 喷液速度
包衣前首先要进行喷雾测试，检查喷雾状态是否连续均匀。微丸包衣时，因包衣液量较多，在不发生粘连的前提下，应尽量加大喷液速度，以缩短包衣时间。对粒径在0.4mm左右的微丸，每分钟喷的干包衣材料是丸芯质量的0.1％，粒径越小，则喷液速率越慢。包衣时，要随时观察物料流化状态，一旦有粘连发生，应立即减慢流速，并同时调整风量。
5.3 进风温度
包衣介质的蒸发速度直接关系到衣膜的质量，对相同介质来讲，它是进风温度、进风空气流量、包衣湿度共同作用的结果。包衣溶媒不同，进风温度也不同，采用有机溶液为溶媒
时，进风温度控制在35-45℃即可，采用水分散体时，进风温度要求比较严格，包衣前芯料通常需加热至30～40℃。理想的物料温度应高于水分散体MFT 10-20℃。包衣结束后，将物料温度上升至Tg进行后处理。Lippol等曾考察了进风温度对药物释药行为的影响：包衣液为EC水分散体，其中TEC为增塑剂，当物料温度(22℃)低于MFT时，粒子愈合不完全，膜衣表面存在裂隙，药物溶出过快，当物料温度为50℃时，由于水分蒸发过快，表面张力所起的作用降低，聚合物同样不能愈合完全。只有当物料温度为30～40℃时，药物的释放才被有效抑制[12]。
5.4 进风量
进风量的大小决定着物料通过包衣区的速率、物料的流化状态，因而该参数影响着干燥效率和包衣均匀性。微丸包衣时的风量不宜过大，风量大物料保持良好的沸腾状态，有利于微丸热交换，微丸干燥及时，不易粘连，但细粉也稍偏多，滤袋压差增长过快，并且微丸在流化床的磨损较厉害；进风量过小，微丸干燥效率下降，易粘连、塌床，因此，要选择合适的进风量，保证物料能够充分流化。
5.5 进风湿度
与干燥的冬季相比，潮湿的夏季里，流化床的进风湿度会明显上升，如果进风量、进风温度、喷液速率等参数仍保持不变，那么流化床内的湿度将大幅度上升，从而影响介质蒸发的能力。因此，监测进风湿度的变化，相应地调整包衣参数，是保证包衣重现性的重要因数。
5.6 物料量
与进风湿度一样，相同的投药量是保证包衣时批次间重现性的另一重要参数。当投药量增加时，为了使物料流动，需要增加进风量，同时物料接受润湿的几率减少，喷液速率要相应调整。不同的投药量会导致在相同处方、工艺条件下，所得产品不相同。
6、结语
流化床微丸包衣要获得良好的包衣微丸，需平衡包衣液、进风温度、进风量、物料量、进风湿度、物料温度、喷液速度、雾化压力等几个因素的影响。
参考文献
文件传输解决方案
[1] Rubino OP. Fluid-bed technology overview and criteria for process selection[J].Pharm Tech，1999，23(6)：104-113．
[2] Watano S，Sunzuki T，Taira T，inuous monitorring and mechanism ofleetrostatic charge of powder in fluidizedbed bed, process [J]. Chem Pharm Bull,1998,46(9):1438-1441.
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议