氢键，每个学化学的同学都绕不开的重要概念，也是在每个生命体不能缺少的化学键。我们今天谈论的话题就是氢键。只不过今天要讨论的不是连接各个分子的分子间氢键，而是存在于分子内部的分子内氢键（intramolecular hydrogen bonds, IMHBs），这些分子内氢键在生物化学和药物化学中起到了举足轻重的作用。分子内氢键有多重要呢？咱们先说最基本的，维持蛋白质二级结构的各种作用力当中就包括分子内氢键，DNA或RNA中的碱基互补配对靠的也是分子内氢键。再说远一点的，分子内氢键的形成可以影响化合物的熔点、溶解性等诸多理化性质。对于从事药物研发工作的同学来说，药物分子的分子内氢键影响药物的活性则是不争的事实。近日，美国D.E. Shaw Research的Fabrizio Giordanetto在ACS Med. Chem. Lett. 上发表文章，为我们总结了分子内氢键对药物活性的影响。 作者开门见山地提出，分子内氢键具有许多重要功能。我个人认为最重要的一项莫过于稳定生物活性构象了，这直接影响着化合物的生物活性。在这个大数据时代，一切都是要数据说话滴。作者检索了ChEMBL数据库到存在分子内氢键的分子，以及结构与之极为类似但不存在分子内氢键的配对分子，我们暂且将这样的一对分子称为匹配分子对（molecular match
ed pairs, MMPs）。作者发现在全部的1053个分子对中有592对是结构独特的。全部分子对涉及403个生物靶点，包括了离子通道、转运体、G蛋白偶联受体以及各种酶。作者分析后发现，在匹配分子对中93%的分子对的分子内氢键形成了类似六元环的结构。在形成分子内氢键的原子上，羰基与NH形成的分子内氢键占到了33%，羰基与羟基形成的分子内氢键占到了25%，杂环氮原子与NH形成的分子内氢键占到了23%，烷氧基与NH形成的分子内氢键占到了18%。最为重要的是，分子内氢键的形成可以显著影响分子的生物活性。这个影响有多显著呢，大家看下面的图表就一目了然。
阻燃双面胶
wmi服务>发动机调速器
电热炉、
提醒
我再给大家提示一下啊，作者上图的纵坐标是Δlog(activity)——这是什么概念呢？这个数值相差2，那活性浓度可就差了100倍。估计原文作者也是怕广大读者不能参透上面图表的奥义，随后又进一步列出了代表性化合物的结构和活性差异。亚克力水晶字制作>电工包
从上面的这个表格中我们能看出，这些分子内氢键导致活性差异的例子所涉及的生物靶点五花八门，分子结构和拓扑形状也是千差万别，形成分子内氢键的原子对更是多种多样，甚至以共价修饰蛋白为主要作用形式的抑制剂也存在着分子内氢键影响活性的现象。
这篇文章虽然不是什么实验性研究论文，但是分子内氢键的分析对从事新药研发的同学还是非常具有启迪作用的。分子内氢键的形成与去除为我们更好的理解药物的活性构象提供了全新的视角，也为获得高活性化合物提供了重要的工具。当我们开发结构陷入困局时，不妨从分子内氢键的角度思考一下问题，或许就会有新的突破。
原文转载网络，本文版权归原创作者所有。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议