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引⾔
⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）基因突变已不再是⼀个新话题，针对不同基因的突变，如今已有多种多样的靶向药物衍⽣出来。当然众所周知，并⾮所有基因的突变都有较好的药物。KRAS突变便是臭名昭著和预后不良的标志物之⼀。对于KRAS突变型肺癌的，是束⼿⽆策还是柳暗花明？让我们纵览KRAS突变⾮⼩细胞肺癌的“前世今⽣”。
KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)为⼤⿏⾁瘤病毒基因同源物，属于RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS），位于12号染⾊体的短臂上。KRAS在多种实体肿瘤中均会发⽣基因突变，其中胰腺导管腺癌发⽣突变的⼏率最⾼，突变形式包括KRAS-G12D、KRAS-G12C和KRAS-G12V等。⽽在⾮⼩细胞肺癌中，KRAS基因以KRAS-G12C点突变最为常见。当KRAS基因出现G12C点突变后，其本⾝具备的GTP⽔解酶活性就会丢失，进⽽激活RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和Ral-GDS等多条信号传导通路，使细胞具有恶性潜能并逐渐癌变，最终引起肺癌的发⽣。KRAS突变在吸烟者中较
为常见，其突变率在⾮⼩细胞肺癌中约为15%-25%，在肺腺癌中约为25%-30%，在腺鳞癌中突变率约为3.8%，在肺鳞癌中罕见。
KRAS基因突变被认为是⾮⼩细胞肺癌患者的不良预后因素。2020年吴⼀龙教授团队发表了迄今为⽌最⼤规模的中国⾮⼩细胞肺癌患者KRAS突变的临床特征和预后价值分析 [1] ，其回顾性了2016年1⽉到2019年9⽉间多个中⼼接受过⼆代测序检测的3998例⾮⼩细胞肺癌患者数据（包含肿瘤组织样本和液体活检样本），结果显⽰：在⾮⼩细胞肺癌患者中，KRAS基因突变率为9.8%，其中29.5%为G12C位点突变。与non-G12C突变相⽐，KRAS-G12C突变患者中男性患者⽐例更⾼（85.2% vs 67.4%, P <0.0001），吸烟的患者更多(76.2% vs 53.4%, P =0.02)，同时与其他研究保持⼀致的是KRAS⽆论以何种⽅式突变均提⽰预后不佳。ipz208
KRAS G12C和non-G12C突变的临床和病理特征
KRAS突变型患者预后不佳
抗KRAS位点药物的研发经历了将近40年的努⼒，这些努⼒包括针对KRAS蛋⽩本⾝、翻译后修饰、膜定位、蛋⽩-蛋⽩互作以及下游信号通路的调控，⽽这些努⼒在临床研究中⼤多是失败的。原因可能是KRAS蛋⽩除了GTP/GDP结合⼝袋外，其余表⾯光滑且相对较浅，针对KRAS成药困难。因此长期以来含铂化疗⼀直是KRAS突变肺癌的⾸选，然⽽化疗疗效也并不理想。
2016年Hames ML等⼈发表了⼀篇回顾性研究 [2] ，结果提⽰存在KRAS突变的患者在⼀线化疗中的⽆进展⽣存期（PFS）要明显短于没有突变的患者(4.5m vs 5.7m, P =0.008)。同时，不同化疗⽅案的疗效也存在差异，Wouter W等⼈分析⽐较了464例应⽤不同⽅案化疗对KRAS突变患者的影响 [3] ，发现紫杉醇联合铂的客观缓解率（ORR）及PFS 要优于应⽤培美曲塞联合铂类的⽅案，在亚组分析中发现存在G12V突变患者，紫杉醇类药物显著改善了 ORR(67%， P <0.01)，但未观察到PFS和总⽣存（OS）的延长；然⽽存在G12C或G12D突变的患者在所有组的ORR、PFS和OS均具⽆统计学差异。
不同化疗⽅案对常见KRAS突变的疗效
⼆、⼀线⽣机？——⼤分⼦抗⾎管药物
体外研究发现KRAS突变显著增加VEGF和IL-8表达，通过NF-kB通路上调肿瘤⾎管⽣成。虽然对KRAS突变NSCLC患者应⽤抗⾎管⽣成药物具有理论基础，然⽽⽬前贝伐珠单抗联合化疗的获益结果并不⼀致，2015年Anna K等⼈发现贝伐珠单抗联合化疗并不能改善KRAS突变患者的OS（HR=0.88, 95%CI: 0.30~2.76) [4] 。然⽽在2019年áron Kristof Ghimessy等⼈回顾性分析了501例晚期初治肺腺癌患者 [5] ，⽐较患者接受含铂化疗加或不加贝伐珠单抗的疗效（其中贝伐珠单抗+化疗组有95例KRAS突变患者，单纯化疗组有75例KRAS突变患者），结果提⽰⽆论患者是否存在KRAS突变，贝伐珠单抗联合化疗相对于单纯化疗都可给患者带来⽣存获益（ P =0.0002）。
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贝伐珠单抗联合化疗KRAS突变患者的疗效
⾄此，虽然⽬前报道不⼀，但抗⾎管⽣成类药物贝伐单抗似乎给KRAS突变肺癌患者带来转机。
三、⽆限探索——KRAS通路其他靶点
因既往被认为难以成药的RAS蛋⽩结构的特殊性，学者们从未停⽌在KRAS下游通路的探索。⼩分⼦多靶点药物索拉⾮尼在多线耐药的⾮⼩细胞肺癌患者的III期临床研究中 [6] ，亚组分析提⽰⽆论有⽆KRAS突变，索拉⾮尼较安慰剂均能延长PFS，但对OS⽆明显差别。
在⼲扰下游通路MEK抑制剂的探索⽅⾯，司美替尼联合多西他赛多线耐药后NSCLC患者的Ⅲ期研究中提⽰ [7]，与多西他赛联合安慰剂对⽐，司美替尼的加⼊并没有有效延长患者的PFS（3.9m vs 2.8m， P =0.44）及OS（8.7m vs 7.9m， P =0.64）。此外多靶点⼩分⼦抑制剂如VS-6766，即RAF/MEK抑制剂，在其I期多瘤种的试验中展现出对于肺癌KRAS突变患者的有效性 [8] ，但仍需后续II、III期研究来进⼀步⽀持验证。
塔吊防碰撞四、黎明前的曙光——免疫
2019年Mazieres J等⼈在接受ICI单药且⾄少有⼀个致癌驱动程序改变的晚期NSCLC患者中进⾏了⼀项回顾性分析[9] ，该研究发现在24个研究中⼼的551名患者中，KRAS突变患者在免疫相关
中的ORR要⾼于其他类型驱动基因突变，ORR为26%，就此打开了KRAS突变患者的免疫之路。
不同驱动基因突变对ICI的疗效
基础研究表明KRAS信号通路激活可抑制TTP的活性，进⽽稳定PD-L1mRNA，增加PD-L1的合成，从⽽上调PD-L1的表达。在临床应⽤中，免疫在该⼈中的疗效也得到验证。⼀线免疫单药的K
EYNOTE-042研究中 [10] ，帕博利珠单抗单药对⽐化疗显著延长KRAS突变患者的PFS（HR=0.51，12m vs 6m），其中KRAS-G12C突变患者似乎获益更多（HR=0.27，15m vs 6m）。在⼆线免疫单药CheckMate-057研究 [11] 中，62例KRAS突变患者从纳武利尤单抗得到了⽣存获益（HR=0.52, 95%CI: 0.29～0.95）。以及OAK研究 [12] 中，59例KRAS突变患者从阿替利珠单抗中有获益趋势（HR=0.71, 95%CI: 0.38～1.35）。
KRAS的突变类型是否会影响免疫疗效呢？2020年ESMO上Mazieres等⼈进⾏了⼀项多中⼼回顾性分析 [13] ，⽐较不同的基因突变类型对免疫的影响，结果提⽰对⽐其他突变类型，G12C突变更容易从免疫单药的中获益。
不同KRAS突变类型对免疫单药的疗效
免疫单药在KRAS阳性⾮⼩细胞肺癌患者⼀线及⼆线中似乎看到了获益，那么免疫联合化疗是否同样给患者带来获益呢？2019年ESMO上，Gadgeel等⼈发表⼀篇摘要 [14] ，其探索性分析了KEYNOTE-189研究中患者的KRAS突变状态与化疗联合或不联合帕博利珠单抗疗效的相关性，289例患者中89例存在KRAS突变，包括37例KRAS-G12C突变，结果提⽰⽆论患者是否存在KRAS突变，均可从帕博利珠单联合化疗的中获益（KRAS突变组ORR 40.7% vs
结果提⽰⽆论患者是否存在KRAS突变，均可从帕博利珠单联合化疗的中获益（KRAS突变组ORR 40.7% vs
26.7%; mPFS 9m vs 5m）（KRAS野⽣组ORR 47.6% vs 10.9%，mPFS 9m vs 5m），然⽽在KRAS-G12C突变亚组中，患者总⽣存⼜似乎没有获益（mOS 18m vs 25m，HR=1.14，95%CI: 0.45～2.92）。
KEYNOTE-189研究中KRAS突变状态与化疗±帕博利珠单抗疗效的相关性
基于各种各样相互⽭盾结果，2021年Thierry Landre等⼈发表了⼀篇关于晚期KRAS突变NSCLC⼀线或⼆线抗PD-(L)1联合或不联合化疗的荟萃分析 [15] ，纳⼊3项⼀线试验（IMpower-150、KEYNOTE-189和KEYNOTE-042）和3项⼆线试验（Oak、Poplan和CheckMate-057），⼀共纳⼊1313例NSCLC患者（其中386例KRAS突变型和927例KRAS 野⽣型患者），结果提⽰⽆论是否联合
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化疗，抗PD-(L)1都可以延长KRAS突变NSCLC患者的OS（HR=0.59, 95%CI: 0.49~0.72； P <0.00001）和PFS（HR=0.58, 95%CI: 0.43~0.78; P =0.0003），同时在KRAS突变型NSCLC患者中，抗PD-(L)1联合化疗或不联合化疗的疗效似乎明显⾼于KRAS野⽣型NSCLC患者(χ2=10.13; P =0.001)。
晚期KRAS突变NSCLC⼀线或⼆线抗PD-(L)1±化疗的荟萃分析
然⽽除了单纯KRAS突变外，联合其他位点同时突变在NSCLC患者中也并不少见，此类患者是否也能从免疫中获益呢？常见与KRAS合并突变的基因包括TP53(KP)及STK11(KL)，两种合并突变对免疫的反应截然不同，相⽐之下KL突变负荷更⾼，STK11基因失活会导致促肿瘤中性粒细胞浸润增加，降低PD-L1表达，因⽽表现出“冷肿瘤”，⽽KP型肿瘤对于炎症应答相应更强烈，表现出“热肿瘤”。
常见与KRAS合并突变的基因包括TP53及STK11
2018年Skoulidis F等⼈⾸次发表了⼀篇关于KRAS基因与其他基因共突变对于免疫预后分析 [16] ，提⽰KL、KP和K-only组对PD-1抑制剂的客观反应率明显不同（ P <0.001）。KL肿瘤表现出对PD-1抑制剂的耐药性（总体ORR为7.4%），相⽐KP对PD-1抑制剂更敏感（总体ORR为35.7%）。
KRAS基因与其他基因共突变对免疫的预后分析
相似的研究还有2021年ASCO上Rebecca Heist报道的关于肺腺癌KRAS-G12C合并STK11共突变患者⼀线免疫疗效的真实世界研究 [17] ，结果提⽰在存在KRAS-G12C突变330名患者中，合并STK11突变率为21%。与没有合并STK11的患者相⽐，合并突变的患者在⼆次间隔时间（TTNT）（HR=2.7，95% CI: 1.8~4.0， P <0.0001）、停药间隔时间(TTD)（HR=1.4，95% CI: 1.0-2.0， P <0.04)和真实世界总⽣存期(rwOS)(HR=3.2, 95% CI: 2.0-5.1, P
<0.0001)均具有统计学差异，提⽰合并STK11突变患者免疫预后差。
共突变患者和⾮共突变患者的免疫疗效差异是否与PD-L1表达相关？本⽉美国丹娜-法伯癌症研究所的Biagio Ricciuti等在《胸部肿瘤学杂志》上发表了⼀篇关于KRAS、STK11和KEAP1突变状态对肺腺癌免疫疗效影响的研究[18] 。该研究纳⼊4家研究中⼼的1261例接受过PD-1/PD-L1抑制剂的晚期肺腺癌患者，其中发现KRAS/STK11共突变138例（10.9%），KRAS/KEAP1共突变101例（8.4%），STK11/KEAP1共突变113例（9.4%）。该研究还统计了3种基因合并突变对PD-L1及TMB的影响，结果提⽰，⽆论KRAS突变与否，若存在STK11突变，则患者的PD-L1表达显著较低；若KRAS/KEAP1存在共突变，则患者的PD-L1表达显著较低，⽽KRAS⽆突变时，KEAP1突变与否不影响PD-L1表达。
与之前的研究报道保持⼀致，KRAS/STK11共突变患者的免疫疗效明显减弱，⽽对于KRAS野⽣患者，STK11单独突变则不影响免疫疗效。⽆论PD-L1表达处于何种⽔平（<1%，1-49% 和≥50%），相对KRAS突变/STK11野⽣的患者来说，KRAS/STK11共突变的患者免疫疗效都显著更差。
KRAS/STK11共突变患者的免疫疗效
与之相似，KRAS/KEAP1共突变的免疫疗效同样明显减弱，⽽KEAP1单独突变不影响免疫疗效。PD-L1中低表达组（即PD-L1表达<1%和1-49%），KRAS/KEAP1共突变的免疫疗效相对KRAS突变/KEAP1野⽣的患者显著更差。
KRAS/KEAP1共突变患者的免疫疗效
综上所述，存在KRAS突变的NSCLC患者预后差，若伴随STK11和（或）KEAP1突变则预后更差，存在合并突变的患者接受ICI的预后也差强⼈意，对于这部分患者需要更为有效的⽅案。2020年ESMO上IMpower150试验回顾分析了该试验中存在合并突变的患者的疗效 [19] ，该研究结果提⽰，虽然在KRAS合并STK11和（或）KEAP1突变的⼈⽣存数据更差，但这组⼈的OS和PFS可以从ABCP⽅案中获益。
伯努利方程实验
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