挥着重要作用，参与调控肝脏免疫、糖脂代谢、细胞增殖和氧化应激等生物学过程，与CLD及肝癌的病程密切相关。 2 PRMT1在CLD中的作用机制
2.1 病毒性肝炎
PRMT1在病毒性肝炎的病程中发挥着重要作用。首先，PRMT1可以影响病毒的复制。研究表明，PRMT1过表达可以显著抑制HBV的转录，染质免疫共沉淀（ChIP）-qPCR法分析结果显示PRMT1可以被直接招募到HBV的共价闭合环状DNA区域，发挥其抑制病毒转录的作用，而这一过程中PRMT1的甲基化靶点仍有待探究[25]。非结构蛋白3（NS3）是一种丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，具有蛋白酶和解旋酶活性，可促进病毒复制。PRMT1能甲基化NS3的精氨酸467位点，抑制其解旋酶活性，从而抑制HCV增殖[26]。另有研究报道，在丁型病毒性肝炎的病程中，PRMT1能甲基化修饰丁型肝炎抗原（S-HDAg）的精氨酸13位点，增强S-HDAg的核定位信号，进而反式激活丁型肝炎病毒的复制，而使用甲基化抑制剂AdoHcy和AdOx抑制PRMT1的催化功能则可以显著抑制病毒增殖[27]。其次，PRMT1可以调控宿主抗病毒免疫反应。信号转导与转录激活因子1（STAT1）介导的干扰素信号通路活化是启动机体先天性免疫反应对抗病毒感染的重要步骤。研究发现，机体感染HBV或HCV时，PRMT1能够甲基化STAT1的精氨酸31位点，抑制STAT1与其活性抑制分子PIAS1的结合，促进STAT1靶向DNA启动下游基因表达，增强机体抗病毒免疫反应[28]。 机体感染肝炎病毒后，PRMT1的功能会受到多方面影响。HBV与HCV感染能够上调蛋白磷酸酶2A（PP2A）的表达，而PP2A与PRMT1结合可催化PRMT1的S297位点发生磷酸化，抑制PRMT1的活性，从而阻止PRMT1发挥对HBV及HCV增殖的抑制作用，并影响宿主免疫反应[29-30]。同时，PP2A还可抑制PRMT1甲基化修饰组蛋白H4，影响DNA损伤修复，增高病毒性肝炎进展为肝癌的风险[31]。此外，乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）也能通过与PRMT1结合抑制PRMT1的催化功能，从而促进乙型病毒性肝炎的进展[25]。
2.2 NAFLD
NAFLD与肥胖及2型糖尿病密切相关。PRMT1在糖尿病模型db/db小鼠及NAFLD患者
的肝脏中高表达，这提示PRMT1可能在肝脏糖脂代谢中扮演着重要角[32-33]。研究发现，PRMT1通过结合天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）和Fas相关死亡结构域样凋亡调节因子（CFLAR），并介导CFLAR的泛素化降解，激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路，进而促进肝脏脂肪合成，引发脂肪性肝病[34]。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）是一种转录共激活因子，参与肝脏胆固醇代谢、脂肪酸氧化和糖异生等生物学过程[35-36]。经棕榈酸处理的肝细胞中PRMT1的表达水平升高，同时硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）诱导的PGC-1α及脂肪生成相关基因的表达水平也升高，敲除PRMT1基因则会抑制脂肪生成相关基因的表达，这提示TXNIP-PR
MT1-PGC-1α信号轴在NAFLD中发挥着重要调控作用[32]。此外，PRMT1可以甲基化修饰PGC-1α蛋白C端E区域的多个精氨酸位点，增强PGC-1α活性，上调下游糖异生相关基因的表达。体外实验证实，肝细胞中PRMT1过表达可以显著提高肝细胞的糖异生水平；在分别由链脲菌素、高脂饮食诱导的1型糖尿病、2型糖尿病模型小鼠中，特异性敲除肝细胞PRMT1基因可显著降低模型小鼠的血糖水平[33]。PRMT1还能催化叉头框转录因子O1（FoxO1）的精氨酸248和250位点，使之发生甲基化，抑制蛋白激酶B（Akt）介导的FoxO1磷酸化，从而增强其核定位信号，上调下游糖异生相关基因的表达；在糖尿病模型db/db小鼠中，特异性敲除肝细胞PRMT1基因会促进FoxO1磷酸化，抑制小鼠肝脏糖异生，降低小鼠的血糖水平[37]。以上研究表明PRMT1在维持肝脏糖脂代谢平衡中发挥了重要作用，这提示靶向PRMT1可能可以缓解NAFLD病情。
2.3 ALD
已有文献报道，酒精性脂肪性肝病模型小鼠和酒精性肝炎患者的肝脏组织中PRMT1的表达水平较高，这提示PRMT1与ALD的病程相关[38-39]。但是关于PRMT1在ALD病程中所起的作用仍存在争议。Schonfeld等[40]发现PRMT1能甲基化RNA 结合蛋白hnRNP，降低肝细胞补体C3和C5的表达水平，抑制乙醇诱导的肝损伤小鼠肝脏补体系统激活。PRMT1还通过调节氧化应激反应和亚硝化应激抑制乙醇诱导的肝脏炎性反应，同时通过调控促凋亡基因和HNF4α的表达减少细胞凋亡，
发光陀螺
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从而促进肝细胞再生；特异性敲除肝细胞PRMT1基因会加重乙醇刺激所导致的小鼠肝脏炎性反应程度，导致肝细胞凋亡增多，甚至会促进乙醇相关肝脏肿瘤的发展[41-42]。以上研究提示，在ALD病程中PRMT1对肝脏起着保护作用，但也有学者认为PRMT1是促进酒精性脂肪性肝病病情发展的危险因素。Wang等[39]的研究发现，敲低PRMT1基因表达能够显著下调酒精性脂肪性肝病小鼠肝脏中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子的表达，并升高谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的水平，从而抑制肝脏炎性反应和肝细胞凋亡，减轻肝损伤。
3 PRMT1与肝癌
3.1 PRMT1在肝癌中的作用机制
PRMT1在肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤组织中表达上调，其表达水平与HCC患者的总体生存率呈负相关[43-44]。在肝癌细胞中，PRMT1可以通过激活转化生长因子-β（TGF-β）信号通路促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）[45]，也能通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1A）、细胞周期蛋白B1（Cyclin B1）和Cyclin D1的表达促进肿瘤细胞增殖[42,44]。PRMT1还可以激活STAT3信号通路，促进肿瘤细胞的恶性表型[46]。在肝癌启动细胞（LCIC）中，PRMT1能被转录因子TBX19招募到线粒体裂变因子（MFF）的启动子区域，甲基化组蛋白H4R3，激活MFF，促进LCIC 的线粒体分裂，从而增强LCIC的自我更新和致瘤能力；在免疫缺陷小鼠中敲低PRMT1基因表达能显著降低LCI
C的成瘤能力并抑制肿瘤生长[47]。在二乙基亚硝胺（DEN）注射和乙醇喂养诱导的乙醇相关肝脏肿瘤小鼠模型中，巨噬细胞中的PRMT1可促使巨噬细胞极化成肿瘤相关巨噬细胞，升高IL-6的表达水平，进而激活肿瘤细胞的STAT3信号通路，促进肝脏肿瘤细胞增殖[48]。此外，有研究表明在人HCC组织标本中，程序性死亡配体-1（PDL-1）、PDL-2的水平与PRMT1基因水平呈正相关；该研究还发现，敲除PRMT1基因能够显著下调DEN诱导的HCC小鼠肝脏肿瘤中PDL-1和PDL-2的表达，这提示PRMT1与肿瘤免疫有着密切关系，可能可以作为肿瘤免疫的潜在切入点[49]。
3.2 靶向PRMT1肝癌
已有研究表明PRMT1在肝癌进展中发挥着重要作用，这提示靶向抑制PRMT1表达可能可
以为肝癌的提供新的方向。Li等[50]的研究发现，miRNA-503能与PRMT1 mRNA的3'-非翻译区（UTR）结合，抑制PRMT1表达，从而发挥抑制肿瘤侵袭、转移及EMT的作用，为肝癌提供了潜在的途径。
近年来，越来越多的PRMT1小分子化合物抑制剂相继问世，在白血病、淋巴瘤、乳腺癌及胰腺癌的中显示出良好的效果，这也为肝癌的提供了更多选择[51-52]。根据结合位点的不同，PRMT1抑制剂主要分为多肽结合位点抑制剂和SAM结合位点抑制剂。AMI和MS023属于多肽结合位点抑制剂，体外实验表明两者均能显著抑制肝癌细胞增殖[42,53]。另有研究表明，特异性小分子DCLX069和DCL
X078通过与SAM位点结合发挥抑制PRMT1表达的作用，进而抑制肝脏肿瘤细胞的增殖[54]。此外，小分子化合物Furamidine可同时与PRMT1的SAM位点和多肽结合位点结合发挥抑制作用，在移植瘤模型裸鼠体内，Furamidine能显著抑制LCIC的成瘤能力及肿瘤细胞的增殖[47]。GSK3368715是目前唯一进入临床试验阶段的PRMT1抑制剂，其通过与多肽底物竞争结合位点以抑制PRMT1活性，该抑制剂主要用于实体瘤及弥漫性大B细胞淋巴瘤[52]，但目前尚无其被用于肝癌的相关研究报道。此外，PRMT1抑制剂在CLD中的作用也有待进一步探索。
4 总结和展望
PRMT1催化的精氨酸甲基化是表观遗传修饰的重要组成部分，PRMT1在肝脏中发挥着复杂的作用。PRMT1通过调控肝炎病毒复制及机体免疫以影响病毒性肝炎的进展，其还参与肝脏的糖脂代谢、细胞增殖和氧化应激等生物学过程，并在NAFLD及ALD的病程中发挥着重要作用。此外，PRMT1与肝癌的发生、发展过程密切相关。目前关于PRMT1在CLD中作用的研究基础较薄弱，比如有关PRMT1在病毒性肝炎中作用的研究大多数仍停留在体外实验阶段，而PRMT1在ALD病程中所发挥的作用仍存在争议，因此需要开展进一步研究探索PRMT1在各类CLD中所发挥的作用及其机制。此外，肝脏中的细胞种类繁多，为了更深入细化地探究PRMT1的功能，特异性敲除不同肝细胞PRMT1基因的模式小鼠应该被广泛应用于各类CLD研究中，为靶向PRMT1CLD提供更多的数据支持。
目前仅有少数靶向抑制PRMT1的小分子抑制剂被用于有关肝癌的研究，这些药物在肝癌中作用的下游机制仍需进一步明确，同时其安全性也有待验证。此外，关于PRMT1抑制剂在病毒性肝炎、ALD及NAFLD中作用的报道较少。迄今为止，只有GSK3368715这一小分子药物顺利进入临床试验阶段。因此，亟待筛选出更多安全性、特异度均较高的药物。
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（收稿日期：2022-03-10）
（本文编辑：严靖）
·综述·
王 俊 栗凤霞
【摘要】 近年来肝硬化相关营养不良受到了广泛关注，其主要表现为肌少症，是肝硬化患者疾病进展和预后的独立危险因素。研究表明防治肌少症可延缓肝硬化患者的疾病进展并改善预后。该文就肝硬化并发肌少症的原因及其相关机制的研究进展作一综述，以期为临床预防、改善、甚至逆转肝硬化提供研究和的思路。
聚烯烃弹性体
【关键词】 肝硬化；营养不良；肌少症；原因；机制DOI: 10. 3969/j. issn. 1673-534X. 2022. 05. 004
基金项目：山西省医学重点攻关专项（2020XM23）
作者单位：030000 山西太原，山西医科大学第五临床医学院消化内科
全球每年约有100万人死于肝硬化及其相关并发症[1]。营养不良是肝硬化的主要并发症，近年来受到研究者的广泛关注。研究报道肝硬化患者的营养不良发生率为65%～100%[2]。肌少症是肝硬化相关营养不良的主要表现，其能客观反映营养不良的程度，也是患者的生存期、生活质量、肝硬化其他并发症发展和肝移植术后转归的危险因素[3]。Jeong 等[4]的研究纳入了131例肝硬化患者，其中64例（48.9%）并发肌少症，结果发现肌少症与肝硬化患者的死亡密切相关。肌少症对肝硬化患者的疾病进展及预后均会产生不利影响，本文就肝硬化并发肌少症的原因及其机制作一综述，以期为临床预防、改善肝硬化相关肌少症，延缓疾病进展等提供参考。1 肌少症的概述
肌少症是一种进行性和全身性的骨骼肌疾病，有预后不良的风险，如跌倒、骨折、残疾和死亡等[5]。 CT 是骨骼肌量化检查的金标准，第3腰椎（L3）的单层腹部图像横断面的骨骼肌面积（SMA ）已被证实与全身骨骼肌量密切相关[6]，因此将L3的骨骼肌指数[SMI=SMA （cm 2）/身高（m 2）]作为肌少症的主要诊断参数，男性＜50 cm 2/m 2、女性＜ 39 cm 2/m 2为肌少症的诊断标准[7]。肝硬化并发肌少症的原因是复杂、多因素的，包括厌食、恶心、腹胀等引起营养物质摄入减少，高动力循环
状态
导致静息能量消耗增加，小肠细菌过度生长（SIBO ）引起肠道消化、吸收不良，机体内环境稳态失衡使得激素、炎性因子水平的改变及影响基因转录和蛋白合成等。这些原因通过不同的途径发挥作用，其根本的机制是肌肉的合成与分解失衡，即肌肉合成减少、分解增多共同导致了肌少症的发生。2 肝硬化并发肌少症的机制2.1 肌生成抑制素与肌少症
肌生成抑制素是由肌细胞产生的生长抑制剂，其是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR ）信号通路抑制卫星细胞的活性，阻止其成长为新的肌肉纤维，从而抑制肌肉蛋白的合成。有研究结果显示，肝硬化患者血清和肌肉活体组织中的肌生成抑制素水平明显高于对照组，这表明肌生成抑制素水平升高是肝硬化患者发生肌少症的重要机制[8]。睾酮和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）不仅会抑制肌生成抑制素的产生，而且可以促进肌肉蛋白的合成；肝硬化患者的睾酮和IGF-1水平降低，既可使肌生成抑制素的表达水平升高，又可抑制mTOR 信号通路，导致肌肉蛋白合成受抑；此外，肝硬化患者的生长激素水平降低，生长激素可通过刺激IGF-1的分泌来促进肌肉蛋白的合成[9]。目前尚缺乏生长激素与肌生成抑制素直接相关的报道，有待进一步研究明确其相关机制。2.2 瘦素与肌少症
胃饥饿素是具有增进食欲作用的胃肠激素。一项实验研究向大鼠腹腔内注射胃饥饿素，7 d 后发现大鼠的食物摄入量增加、体质量增高，这表
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