50亿美元背后，如何布局新药第1道IP壁垒！？
50亿美元背后，如何布局新药第1道IP壁垒！？
2015年全球⾸个CDK4/6抑制剂Palbociclib上市⾄今，已成为年销50亿美元的乳腺癌领域重磅，但在这之后⼜相继上市了3个CDK4/6抑制剂品种。
4个已上市的CDK4/6抑制剂专利布局有什么特点？通过⾸个CDK4/6抑制剂Palbociclib专利特点，我们来思考，First-in-class品种的化合物专利如何布局？后续品种⼜需要怎样的有效攻防？4个已上市的CDK4/6抑制剂⼜是如何到⾃⼰的独特之处的呢？请看下⽂。 ⾸个上市的CDK4/6抑制剂--Palbociclib
⾸个上市的CDK4/6抑制剂—Palbociclib，开发公司为辉瑞。在美国，2015年2⽉加速批准联合来曲唑⽤于⼀线晚期乳腺癌；次年2⽉批准与氟维司联合使⽤，⽤于内分泌后疾病进展的⼥性HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌；再⼀年3⽉扩展到与芳⾹酶抑制剂联合使⽤；2019年4⽉，FDA批准了该药物⽤于男性患者的HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。
图1 Palbociclib获批的⾸个适应症（FDA官⽹）
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化合物专利申请⽇为2003年，公开号为CN101001857A，保护的结构为“取代的2-氨基吡啶”。权利要求书中共要求15项，26页，具体保护了上百个化合物，权利要求9明确保护了⽬标化合物，权利要求10-15⼤范围指向了多个⼤领域的具体疾病，如动脉粥样硬化、病毒真菌感染、⾃免疾病、神经变性障碍、肿瘤。
图2 Palbociclib马库⼠通式及其化学结构（sipop官⽹）
说明书中的背景介绍，对CDK靶点及其抑制剂进⾏了说明，随后是对化合物的结构进⾏了概述，再之后是对CDK4激酶（同时介绍了CDK4与6的关系）及相关疾病进⾏了介绍；⽽在详细的说明中，对化合物的制备过程进⾏了说明，对制剂条件进⾏了⼤范围的保护；135个实施例保护了具体的化合物，并给出熔点、核磁氢谱、质谱信息；⽽对于⽣物学的测定，CDKs主要进⾏了CDK2和CDK4的测定，主要数据为IC50；除CDKs的测定外，还对FGFr进⾏了⽣物学测定，⼤部分化合物表现了较好的活性和选择性；再之后，就是常规的制剂实施例。厚涂型防火涂料
第2个上市的CDK4/6抑制剂--Ribociclib
第2个上市的CDK4/6抑制剂—Ribociclib，开发公司为诺华。2017年3⽉在美国获批上市，适应症为联合芳⾹化酶抑制剂⽤于HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的绝经后妇⼥的⼀线；同年5⽉FDA⼜批准了Ribociclib⽚和来曲唑的药物组合；次年7⽉再批准Ribociclib联合芳⾹酶抑制剂⽤于⼀线绝经前/围绝经期或绝经后妇⼥HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。
图3 Ribociclib获批的⾸个适应症（FDA官⽹）
化合物专利申请⽇为2009年，保护的是“吡咯并嘧啶化合物”，⽤于涉及蛋⽩激酶相关障碍疾病，如癌症、移植排异、⾃免。
d570最初申请⽂件的权利要求书，1-12保护了具体的化合物结构，13-18要求了与靶点及疾病相关的内容，19-21保护了具体化合物及其药学上可接受的载体（主要是盐，并⽤于⼝服，近60个化合物）。
图4 Ribociclib马库⼠通式及其化学结构（sipop官⽹）
⽽最终的授权⽂件，权利要求进⾏了明显的缩⼩（对原申请⽂件进⾏了分案）；权利要求1-3主要保护了开发的⽬标化合物Ribociclib（及其药学上可接受的盐），4-8保护组合产品（指向抗癌药、化疗药、细胞毒药），9-12对适应症进⾏了进⼀步的扩⼤和细化。
说明书⽅⾯，背景还是常规的介绍了蛋⽩激酶的⼀些特征，且重点对CDK家族进⾏了细化（如CDK1/2/4/5/6/7/8/9），并进⼀步对通路进⾏了叙述。随后，详细对化合物进⾏了结构介绍，并重点对3个化合物进⾏了研究；具体的实施例对合成路线、代表化合物进⾏了描述，共完成了110个合成相关的实施例描述；⽣物活性的测定，选定的为CDK4/细胞周期蛋⽩D1酶、CDK1/细胞周期蛋⽩B酶、CDK2/细胞周期蛋⽩A酶的活性，以测试具体⼩分⼦抑制剂的IC50值。此
周期蛋⽩D1酶、CDK1/细胞周期蛋⽩B酶、CDK2/细胞周期蛋⽩A酶的活性，以测试具体⼩分⼦抑制剂的IC50值。此外，并未进⾏其他的试验测试。
第3个上市的CDK4/6抑制剂--Abemaciclib
第3个上市的CDK4/6抑制剂—Abemaciclib，开发公司为礼来。2017年10⽉Abemaciclib在美国获批上市，适应症为单药或与氟维司联⽤⽤于⼆线HR阳性/HER2阴性的晚期转移性乳腺癌；2018年2⽉FDA⼜批准了该药与芳⾹酶抑制剂联合使⽤作为内分泌的初始疗法，⽤于HR阳性/HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经后⼥性。
图5 Abemaciclib获批的⾸个适应症（FDA官⽹）
化合物专利申请时间为2009年，要求保护的是“蛋⽩激酶抑制剂”，并提供⼀类化合物及其药⽤盐，以⽤于细胞增殖性疾病。
申请⽂件共要求20项权利要求，最终的授权⽂件缩减为14项权利要求；授权⽂件中的权利要求1-10对⽬标化合物及其盐进⾏了保护，11-13对其制剂进⾏了保护，14对相关⽤途进⾏了保护。
图6 Abemaciclib马库⼠通式及其化学结构（sipop官⽹）
说明书⽅⾯，还是先对蛋⽩激酶尤其是CDK4/6的⽣理活性特点进⾏了概述，并重点提及了药物代谢动⼒学（如⼝服⽣物利⽤度）和脑组织分布问题；后对具体的化合物进⾏了描述，具体＞60个化合物，并给出了实施例32个，⽽具体的实施例1即为开发品种Abemaciclib。在给出实施例后，⼜进⼀步对Ab
拼图板emaciclib晶型的制备和表征进⾏了充分的描述。再之后，就是化合物活性⽅⾯的描述，即对CDK4、CDK6、PIM1激酶亲和⼒的研究。之后⼜进⼀步对化合物的溶解度、⼤⿏⼝服⽣物利⽤度等参数进⾏了研究，尤其是对脑肿瘤相关模型进⾏了研究。
第4个上市的CDK4/6抑制剂--Trilaciclib
第4个上市的CDK4/6抑制剂—Trilaciclib，开发公司为G1 Therapeutics（前为G-Zero Therapeutics）。2021年3⽉获美国FDA批准上市，是⼀款降低⼴泛期⼩细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的⾻髓抑制的药物，是⾸款获批⽤于该适应症的CDK4/6抑制剂。
图7 Trilaciclib获批的⾸个适应症（FDA官⽹）
化合物专利申请时间为2011年，同样是针对原申请⽂件进⾏了分案申请，并获得了授权；要求保护的为⼀类“CDK抑制剂”，并进⼀步要求保护相应化合物的药学可接受的盐。
权利要求⽅⾯，1-15保护的是化合物及具体化合物，16保护的是组合物。麻元友
权利要求⽅⾯，1-15保护的是化合物及具体化合物，16保护的是组合物。
图8 Trilaciclib马库⼠通式及其化学结构（sipop官⽹）
说明书⽅⾯，先是对技术领域和背景技术进⾏了简要的概述。后，在发明概述中，对要保护的化合物及盐进⾏了详细的描述。再之后，就是对合成路线进⾏了描述，并对50个化合物的结构及表征进⾏了描述。
⽣物活性⽅⾯，对CDK2/周期素E、CDK4/周期素D进⾏了IC50的测定，并使⽤Palbociclib作为阳；并在最后对组合物进⾏了描述。
结语
从前⽂我们可以看出4个已上市CDK4/6抑制剂专利特点：1）⾸个CDK4/6抑制剂的化合物专利，由于是针对FIC品种，撰写⽅式中规中矩，数据较为充分，以化合物布局+活性数据为主；2）第2个品种的布局，是在结构新颖性的基础上，配备了活性数据；3）第3个品种，除结构与活性外，还对药代特点和脑组织分布进⾏了研究，进⼀步加强了创造性；4）第4个上市品种的专利结构，除在已有结构进⾏
创新外，仍是常规配备活性数据。
笔者不禁思考，第4个品种Trilaciclib的获批适应症，并未在化合物专利中有所体现，⽽研究者最终却能另辟新径，到⾃⼰的特点获批上市，着实值得我们新药研发⼈员学习，也值得从业者进⼀步深⼊研究深挖。
参考：
2. Discovery of a Potent and Selective Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 4/6. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406
责任编辑：听⽩
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