㊃专家述评㊃ＤＯＩ：１０．１２０９５／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃６８９４．２０１８．０５．００２
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组蛋白伴侣ＦＡＣＴ复合物抑制剂ＣＢＬ０１３７ 恶性胶质瘤新药物？ 金明珠１，徐㊀煜１，金卫林２
（１上海交通大学医学院，上海２０００２５；２上海交通大学电子信息与电气工程学院，智能诊疗仪器工程中心，纳米生物医学工程研
究所，上海２００２４０）
收稿日期：２０１８－０４－２２；接受日期：２０１８－０４－２７基金项目：上海交通大学医工交叉项目（ＹＧ２０１５ＭＳ２０）
作者简介：金明珠㊂研究方向：临床医学㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｍｉｎｇｚｈｕｊｉｎ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ㊂
㊀徐㊀煜（共同第一作者）㊂研究方向：临床医学㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｘｕｙｕ１２２４＠１２６．ｃｏｍ
通讯作者：金卫林㊂博士，副教授㊂研究方向：转化神经科学㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｗｅｉｌｉｎｊｉｎ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
ＣＢＬ０１３７ｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｉｓｔｏｎｅｃｈａｐｅｒｏｎｅＦＡＣＴｃｏｍｐｌｅｘ：ａｎｅｗｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｆｏｒｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ？
ＪＩＮＭｉｎｇ⁃Ｚｈｕ１，ＸＵＹｕ１，ＪＩＮＷｅｉ⁃Ｌｉｎ２
１
ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２５，Ｃｈｉｎａ，２ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮａｎｏＢｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｈａｎｇｈａｉ
自控温伴热电缆ＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｅｎｔｅｒｆｏｒＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２４０，Ｃｈｉｎａ
防摔玻璃杯
ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＧｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ（ＧＢＭ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｐｒｉｍａｒｙｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｃａｎｃｅｒｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｔｈｅｍａｉｎｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｉｍｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙｏｆｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｏｖａｌｏｆｔｕｍｏｒｌｅｓｉｏｎｓｂｙｓｕｒｇｅｒｙａｎｄｔｈｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｈｅｆｉｒｓｔ⁃ｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｌｅａｄｔｏｔｈｅｐｏｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ，ａｎｄｔｕｍｏｒｒｅｃｕｒ⁃ｒｅｎｃｅｏｆＧＢＭ．ＣＢＬ０１３７ｃａｎｃｒｏｓｓｔｈｅｂｌｏｏｄ⁃ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ，ａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｃｈｒｏｍａｔｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＦＡＣＴ）ｉｎ
ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍａｔｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，ｔｈｕｓａｃｔｉｖａｔｅｐ５３ａｎｄｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅＮＦ⁃κＢｉｎＧＢＭ．ＣＢＬ０１３７ｍｉｇｈｔｂｒｉｎｇａｂｏｕｔａｎｅｗｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧＢＭｏｎｃｅｔｅｓｔｅｄｂｙｍｕｌｔｉｐｌｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．
ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔＣＢＬ０１３７；ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ；ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔ；ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｃｈｒｏｍａｔｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ；ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅʌ摘㊀要ɔ恶性胶质瘤（ＭＧ），尤其是多形性胶质母细胞瘤（ＧＢＭ）是临床上最常见的致命中枢神经系统肿瘤，手术联合放化疗的综合方案是其的主要手段㊂然而，手术无法完全切除肿瘤病灶及一线化疗药物替莫唑胺耐药导致其效果欠佳，且肿瘤极易复发㊂ＣＢＬ０１３７作为组蛋白伴侣分子ＦＡＣＴ复合物的小分子抑制剂能透过血脑屏障，直接调控ＦＡＣＴ促染质转录活性，下调ＮＦ⁃κＢ，激活ｐ５３，从而抑制了肿瘤的生长㊂进一步临床试验的开展将推进ＣＢＬ０１３７成为恶性胶质瘤新药物㊂ʌ关键词ɔＣＢＬ０１３７；恶性胶质瘤；化疗药物；ＦＡＣＴ促染质转录复合物；替莫唑胺ʌ中图分类号ɔＲ７３㊀㊀㊀ʌ文献标识码ɔＡ ０㊀引言
胀锚螺栓恶性胶质瘤（ｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｓ，ＭＧ）恶性程度高，手术难以全部切除，放疗㊁化疗抗性也增加了的难度和后的复发率，导致恶性胶质瘤患者五年生存率仅为５．５％［１］㊂一方面，替莫唑胺（ｔｅｍｏｚｏｌｏ⁃ｍｉｄｅ，ＴＭＺ）作为一线化疗药物，其耐药性机制的探索一直是当前研究的热点㊂另一方面，寻新型化疗药物也具有重要临床意义和价值㊂
１㊀恶性胶质瘤的研究现状
１．１㊀胶质瘤背景介绍㊀恶性胶质瘤源自脑或脊柱中的胶质细胞，是最常见的恶性脑肿瘤，约占总脑肿瘤
的３０％，总恶性脑肿瘤的８０％㊂根据病理特征，ＷＨＯ将胶质瘤分为室管膜肿瘤㊁星形细胞肿瘤㊁少突胶质细胞肿瘤㊁少突⁃星形细胞瘤等㊂又根据肿瘤生物学行为，可分为瘤细胞核的多形性㊁核分裂象㊁有丝分裂的数目㊁内皮增生㊁组织有无坏死等，ＷＨＯ采用四级法对胶质瘤进行分级，其中Ⅰ㊁Ⅱ级为低级别肿瘤，预后较好；Ⅲ㊁Ⅳ级为高级别肿瘤，预后差［２－３］㊂
星形细胞肿瘤好发于大脑额叶和颞叶，可见多叶硬币组合
受累㊂根据其组织学特征，可分为毛细胞型星形细胞瘤（ＷＨＯⅠ级）㊁弥漫性星形细胞瘤（ＷＨＯⅡ级）㊁间变型星形细胞瘤（ＷＨＯⅢ级）㊁胶质母细胞瘤（ＷＨＯⅣ级）等，其中胶质母细胞瘤恶性程度最高，发展迅
速，预后极差［２－４］㊂
少突胶质细胞瘤（ＷＨＯⅡ级）和间变型少突胶质细胞瘤（ＷＨＯⅢ级）都好发于大脑半球的皮质和白质㊂少突胶质细胞瘤进展缓慢，间变型少突胶质细胞瘤进展迅速，难以彻底切除，术后都易复发［２－４］㊂室管膜下瘤（ＷＨＯⅠ级）㊁黏液乳头型室管膜瘤（ＷＨＯⅠ级）㊁室管膜瘤（ＷＨＯⅡ级）
和间变型室管膜瘤（ＷＨＯⅢ级）可发生于脑室任意部位，进展缓慢㊂室管膜瘤是最常见的室管膜肿瘤，间变型室管膜瘤预后极差［２－４］㊂
恶性胶质瘤的病因尚未明确，浸润性生长，手术难切除，预后差，易复发，所以关于恶性胶质瘤的研究十分重要㊂
１．２㊀胶质瘤分子分型㊀根据基因表达谱，恶性胶质瘤主要分为前神经元型㊁神经元型㊁经典型以及间质［５］㊂每种亚型的分子特点均不相同，主要标志物包括血小板源性生长因子受体Ａ（ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＧＦＲ）㊁异柠檬酸脱氢酶１（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ１，ＩＤＨ１）㊁表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）㊁神经纤维瘤病Ⅰ型蛋白（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍｉｎ１，ＮＦ１）等，如前神经元型以ＰＧＦＲＡ扩增和ＩＤＨ１突变为主，间质型以ＮＦ１缺失，肿瘤坏死因子和ＮＦ⁃κＢ高表达为主［６］㊂又根据表观遗传水平，胶质瘤被分为胶质瘤ＣｐＧ岛甲基化表型（Ｇｌｉｏｍａ⁃ＣｐＧｉｓｌａｎｄｍｅｔｈｙｌａｔｏｒｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，Ｇ⁃ＣＩＭＰ）和非Ｇ⁃ＣＩＭＰ型㊂两者的标志物也不相同，如Ｇ⁃ＣＩＭＰ型以甲基鸟嘌呤甲基转移酶（ｍｅｔｈｙｌｇｕａ⁃ｎｉｎｅｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＭＧＭＴ）基因的ＤＮＡ甲基化为主［６］㊂胶质瘤分子分型的深入理解将会对胶质瘤精准策略提供更好的理论依据㊂
１．３㊀胶质瘤现状㊀目前恶性胶质瘤的方法主要包括手术㊁放射㊁化学㊁免疫等㊂手术切除辅以术后放射㊁ＴＭＺ同期及辅助化疗为标准方案［７］㊂通过手术切除肿瘤是最直接的方法，但是恶性胶质瘤呈浸润性生长，与周围组织界线不明显，难以完全切除，故术后因辅以通过电离辐射作用的放射及通过化学药物作用的化学抑制肿瘤㊂免疫逐步被重视，通过调节机体自身免疫防御机制抑制肿瘤，但目前仍在研究阶段㊂其他还有光动力以及基因等［７］㊂尽管近年来的神经外科手术技术㊁设备以及放疗的技术㊁设备都在不断改善，但是疗效改善有限㊂同时，标准方案疗效仍不佳，复发率高㊂所以研究新的恶性胶质瘤方法尤其重要㊂１．４㊀胶质瘤一线化疗药物 替莫唑胺㊀ＴＭＺ是一线烷化剂类化疗药物，是咪唑四嗪的衍生物［８］㊂ＴＭＺ最初于１９９２年用来胶质母细胞瘤，随后作为胶质母细胞瘤的一线药物被应用于星形细胞瘤㊁胶质瘤㊁神经内分泌肿瘤等㊂在生理ｐＨ下，替莫唑胺自发水解，得到活性代谢物３⁃甲基⁃（三嗪⁃１⁃）咪唑⁃４⁃甲酰胺（ＭＴＩＣ）［９］，ＭＴＩＣ进一步水解生成甲肼㊂ＴＭＺ通过使ＤＮＡ分子中鸟嘌呤的Ｎ７㊁Ｏ６位烷基化发挥抗肿瘤作用，诱导癌细胞死亡㊂ＴＭＺ可与放疗联合，随后作为辅助㊂ＴＭＺ最大的优点是能够透过血脑屏障，生物利用度接近１００％㊂
２㊀ＴＭＺ临床产生耐药性
胶质瘤中常产生ＴＭＺ的耐药性㊂现在研究发现ＴＭＺ耐药有复杂的机制，包括ＥＧＦＲ的过表
达，ｍｉＲＮＡ表达谱改变，ＤＮＡ损伤的修复缺陷等㊂其中，最重要的ＴＭＺ耐药机制与ＭＧＭＴ有关［８，１０］㊂ＭＧＭＴ是一种ＤＮＡ修复酶，可以修复ＴＭＺ产生的鸟嘌呤Ｏ６位置上的甲基㊂ＭＧＭＴ与鸟嘌呤Ｏ６位发生不可逆的结合，将甲基从鸟嘌呤上转移至其催化中心上的半胱氨酸残基，从而修复ＤＮＡ，抑制ＴＭＺ以及其他烷基化试剂产生的细胞毒性㊂随后ＭＧＭＴ失活，被蛋白酶体降解，不再循环发生作用㊂ＭＧＭＴ不仅可以去除ＤＮＡ分子上鸟嘌呤Ｏ６位置的甲基，还可以去除其他烷基，但是相比之下，ＭＧＭＴ去除甲基的速度比去除其他烷基的速度快［８］㊂研究［１１］表明，Ｏ６⁃苄基胍（Ｏ６⁃ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ，Ｏ６⁃ＢＧ）是一种特殊的ＭＧＭＴ抑制剂，主要通过将苄基共价转移到ＭＧＭＴ的活性半胱氨酸残基上，使其发生不可逆失活，消耗ＭＧＭＴ，保证替莫唑胺发挥抗肿瘤作用㊂但是，遗憾的是，Ｏ６⁃苄基胍不仅能恢复由于ＭＧＭＴ过表达而被抑制的替莫唑胺的活性，而且对正常细胞毒性较大，故不能在临床上广泛应用［１１］㊂ＥＧＦＲ刺激细胞增殖㊁迁移㊁血管生成，同时野生型ＥＧＦＲ（即Ｋ⁃ｒａｓ基因处于正常状态）与配体结合激活ＥＧＦＲ下游的两条主要信号通路：Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ⁃ＭＡＰＫ通路和ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路，导致肿瘤抑制功能减弱，肿瘤细胞凋亡减少，对替莫唑胺产生耐药性［１２－１４］㊂研究［１５］表明，拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可阻断ＥＧＦＲ通路，减弱对替莫唑胺的耐药性，目前拉帕替尼被用于乳腺癌㊂众多科学家和临床医生都试图寻胶质瘤ＴＭＺ的替代药物，ＣＢＬ０１３７就是其中一个具有潜力的候选药物［１３］（图１ａ）㊂
图１㊀ＣＢＬ０１３７靶向ＦＡＣＴ发挥恶性胶质瘤抗癌活性３㊀ＣＢＬ０１３７能够靶向组蛋白伴侣 ＦＡＣＴ
复合物
近年来，Ｃｕｒａｘｉｎ作为一种新的抗肿瘤候选药物
引起了广泛关注㊂Ｃｕｒａｘｉｎ可以通过调节促核染质
转录因子（ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｃｈｒｏｍａｔｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，ＦＡＣＴ）激
活ｐ５３［１６－１７］㊂Ｃｕｒａｘｉｎ的抗肿瘤作用与其结合ＤＮＡ的能力和诱导ＦＡＣＴ紧密结合核染质的能力密切相关㊂ＣＢＬ０１３７属于Ｃｕｒａｘｉｎ系列中最有潜力的一种小分子，目前作为一种抗肿瘤药物正在进行临床试验（ＮＣＴ０１９０５２２８，ＮＣＴ０２９３１１１０）［１７］㊂ＦＡＣＴ是一种异二聚蛋白复合物（图１ｂ），对于真核生物的ＲＮＡ聚合酶Ⅱ（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅⅡ，ＰｏｌⅡ）的转录和延长至关重要，其由ＳＳＲＰ１和ＳＰＴ１６两个亚基组成，在很多肿瘤中ＦＡＣＴ高表达［１６］㊂例如，ＦＡＣＴ在小细胞肺癌的始祖肿瘤细胞（ｔｕｍｏｒ⁃ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｃｅｌｌｓ，ＴＩＣ）高表达，ＴＩＣ会引起过程中对于顺铂的耐药性㊂
ＴＩＣ对ＣＢＬ０１３７十分敏感，因为其可以阻止负调节蛋白ＳＰ３与肿瘤抑制基因Ｎｏｔｃｈ１的启动子结合，增加Ｎｏｔｃｈ１的表达，从而降低干细胞转录因子的表达水平［１８］㊂有文献［１９］报道，在非小细胞肺癌中，ＣＢＬ０１３７靶向ＦＡＣＴ，抑制ＮＦ⁃κＢ信号通道，与埃罗替尼（ｅｒｌｏｔｉｎ⁃ｉｂ）共同作用，抑制非小细胞肺癌肿瘤细胞生长㊂而在胰腺导管腺癌中，ＣＢＬ０１３７可诱导大量增生的肿瘤细胞及胰腺癌干细胞凋亡［２０］㊂重要的是，一项来源于小鼠模型动物实验显示ＣＢＬ０１３７不是直接作用于小鼠乳腺肿瘤启动子，而是抑制乳腺肿瘤癌变，在不伤害正常器官和组织的情况下，有效预防及缓解乳腺癌的发生［２１］㊂同时，在胰导管腺癌㊁结直肠腺癌㊁黑素瘤等肿瘤模型中，ＣＢＬ０１３７也有很好的抗癌活性［２０］㊂４㊀ＣＢＬ０１３７小分子在恶性胶质瘤中的临床前研究
目前，ＣＢＬ０１３７在恶性胶质瘤中的研究主要基于细胞系和小鼠移植瘤模型，胶质瘤细胞和动物模型上
ＣＢＬ０１３７表现出很好的抗癌活性［１３，１７］㊂ＦＡＣＴ㊁ＮＦ⁃κＢ高表达和一些基因位点突变如ＥＧＦＲ是恶性胶质瘤及其他肿瘤的特征之一㊂和其他肿瘤如神经母细胞瘤㊁小细胞肺癌㊁胰腺导管癌一样，ＣＢＬ０１３７抗癌机制的研究也主要集中在其调节ＦＡＣＴ功能上㊂ＦＡＣＴ在恶性胶质瘤中的水平远高于正常脑组织，且在不同的亚型中，ＦＡＣＴ表达水平不同㊂在高级别㊁低分化的肿瘤中，ＦＡＣＴ的水平尤其高，因为ＦＡＣＴ与干细胞标记物包括ＳＯＸ２（ｓｅｘｄｅｔｅ
ｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎＹ⁃ｂｏｘ２）㊁ＯＣＴ４（ｏｃｔａｍｅｒ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４）㊁ＯＬＩＧ２（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２）和ＮＡＮＯＧ转录有关，使细胞维持在未分化状态，而ＣＢＬ０１３７作为ＦＡＣＴ的抑制剂，降低这些干性基因的表达水平［１３］㊂ＣＢＬ０１３７可通过血脑屏障激活ｐ５３，阻止ＮＦ⁃κＢ转录，调节Ｎｏｔｃｈ及热休克因子（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｆａｃｔｏｒ１，ＨＳＦ１），从而抑制ＦＡＣＴ的功能，诱导肿瘤细胞死亡［１８，２２－２４］（图１ｃ）㊂近年来，具有干性的肿瘤细胞被认为是导致肿瘤发生㊁低氧反应㊁抗性和复发的重要因素［２５］㊂ＣＤ１３３表达与肿瘤自我更新和分化相关，ＣＤ１３３＋的肿瘤细胞被认为更具有成瘤能力㊂基于分选出的ＣＤ１３３＋和ＣＤ１３３－恶性胶质瘤细胞增殖和凋亡程度，Ｄｅｒｍａｗａｎ等［１３］报道称相较于ＣＤ１３３－肿瘤细胞，ＣＤ１３３＋肿瘤细胞对ＣＢＬ０１３７更敏感㊂ＣＢＬ０１３７使肿瘤干细胞均匀分裂向不均匀分裂转化，促进细胞分化，从而有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖㊂这一作用的完成依赖于ＦＡＣＴ复合物的亚基ＳＳＲＰ１，与ＦＡＣＴ表达水平相关，提示ＣＢＬ０１３７对于肿瘤作用较正常脑组织更显著㊂另一方面，ＴＭＺ耐药性制约了恶性胶质瘤的效果㊂在Ｕ８７ＭＧ（ＴＭＺ⁃敏感）和Ａ１２０７（ＴＭＺ⁃不敏感）细胞系实验中，ＴＭＺ不仅能降低Ｕ８７ＭＧ细胞系中ＮＦ⁃κＢ调控的ＩκＢα表达，而且ＣＢＬ０１３７在两个细胞系中均能降低ＴＮＦ诱导的转录增加㊂此外，在Ｕ８７ＭＧ和Ａ１２０７小鼠移植瘤模型中，ＣＢＬ０１３７均能发挥抗癌作用，并且和ＴＭＺ联用时，能增加恶性胶质瘤对ＴＭＺ的敏感性［１７］，提示ＣＢＬ０１３７和ＴＭＺ作为化疗联合用药的可能性㊂
５㊀讨论与展望
目前，ＣＢＬ０１３７用于淋巴瘤与转移性或不可
切除的晚期实体瘤在美国正处于一期临床试验（ＮＣＴ０１９０５２２８；ＮＣＴ０２９３１１１０），但ＣＢＬ０１３７在恶性胶质瘤中的研究还非常局限，更多机制需要探讨㊂肿瘤微环境如缺氧高水平活性氧（ＲＯＳ）也会对药物效用产生影响［２５］，因此构建能够模拟肿瘤微环境和异质性的恶性胶质瘤类器官体作为体外实验模型会比细胞系的研究更能模拟真实肿瘤的情况［２６］㊂值得肯定的是，ＣＢＬ０１３７能靶向恶性胶质瘤肿瘤干细胞，抑制ＦＡＣＴ功能达到抗癌效果，且能穿过血脑屏障，为其临床应用提供可能性㊂然而，从实验结果到临床转化还需要更多投入和实践㊂未来，多中心针对ＣＢＬ０１３７抗癌活性临床研究的开展及ＣＢＬ０１３７联合ＴＭＺ化疗㊁ＣＢＬ０１３７化疗联合免疫等综合方式的深入研究将为恶性胶质瘤难治㊁易复发的现状带来新的希望㊂
ʌ参考文献ɔ
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［１７］ＢａｒｏｎｅＴＡ，ＢｕｒｋｈａｒｔＣＡ，ＳａｆｉｎａＡ，ｅｔａｌ．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅＣＢＬ０１３７，ｗｈｉｃｈｉｎｈｉｂｉｔｓｈｉｓｔｏｎｅｃｈａｐｅｒｏｎｅＦＡＣＴ，ｉｓｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｍｏｄｅｌｓｏｆｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅａｎｄ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１７，１９（２）：１８６－１９６．
［１８］ＤｅＳ，ＬｉｎｄｎｅｒＤＪ，ＣｏｌｅｍａｎＣ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＦＡＣＴｉｎｈｉｂ
ｉｔｏｒＣＢＬ０１３７ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇＮＯＴＣＨ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｕｍｏｒ⁃ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８．
［１９］ＤｅｒｍａｗａｎＪＫ，ＧｕｒｏｖａＫ，ＰｉｎｋＪ，ｅｔａｌ．ＱｕｉｎａｃｒｉｎｅｏｖｅｒｃｏｍｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｅｒｌｏｔｉｎｉｂｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＦＡＣＴ，ＮＦ⁃κＢ，ａｎｄｃｅｌｌ⁃ｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１４，１３（９）：２２０３－２２１４．
［２０］ＢｕｒｋｈａｒｔＣ，ＦｌｅｙｓｈｍａｎＤ，ＫｏｈｒｎＲ，ｅｔａｌ．ＣｕｒａｘｉｎＣＢＬ０１３７ｅｒａｄｉｃａｔｅｓｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｉｎｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，５（２２）：１１０３８－１１０５３．
［２１］ＫｏｍａｎＩＥ，ＣｏｍｍａｎｅＭ，ＰａｓｚｋｉｅｗｉｃｚＧ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅ
ｔｉｎｇＦＡＣＴｃｏｍｐｌｅｘｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｍａｍｍａｒｙｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｉｎＨｅｒ２／ｎｅｕｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，５（８）：１０２５－１０３５．［２２］ＧａｓｐａｒｉａｎＡＶ，ＢｕｒｋｈａｒｔＣＡ，ＰｕｒｍａｌＡＡ，ｅｔａｌ．Ｃｕｒａｘｉｎｓ：ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｃｏｍｐｏｕｎｄｓｔｈａｔｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙｓｕｐｐｒｅｓｓＮＦ⁃κＢａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｐ５３ｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＦＡＣＴ［Ｊ］．ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１１，３（９５）：９５ｒａ７４．
单人飞行器［２３］ＨａｂｅｒＭ，ＭｕｒｒａｙＪ，ＧａｍｂｌｅＬ，ｅｔａｌ．４２２ＣＢＬ０１３７，ａｎｏｖｅｌＮＦｋＢｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒａｎｄｐ５３ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｉｓｈｉｇｈｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｐｒｅ⁃ｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓｏｆｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０１４，５０：１３５．［２４］ＭａｌｕｃｈｅｎｋｏＮＶ，ＣｈａｎｇＨＷ，ＫｏｚｉｎｏｖａＭＴ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏ⁃ｔｕｍｏｒａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＦＡＣＴ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｌ（Ｍｏｓｋ），２０１６，５０（４）：５９９－６１０．
［２５］ＱｉｕＧＺ，ＪｉｎＭＺ，ＤａｉＪＸ，ｅｔａｌ．Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｉｎｔｈｅｈｙｐｏｘｉｃｎｉｃｈｅ：Ｔｈｅｅｍｅｒｇｉｎｇｃｏｎｃｅｐｔａｎ
ｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ，２０１７，３８（８）：６６９－６８６．［２６］ＪｉｎＭＺ，ＨａｎＲＲ，ＱｉｕＧＺ，ｅｔａｌ．Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ：Ａｎｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｍｏｄｅｌｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｉｎｐｒｅｃｉｓｉｏｎｏｎｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８，４１４：１７４－１８０．
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