浙江医学2018年第40卷第3期
真核生物中可逆性蛋白磷酸化受蛋白激酶调控，作为分子调控中最基本的机制，包括肿瘤在内的一系列病理的发生均因激酶依赖性调节通路异常而紊乱，故在肿瘤中蛋白激酶被认为是重要的干预靶点之一[1-2]。文献研究显示约有500多种细胞内蛋白激酶被发现，有一半以上的蛋白激酶已有针对性的小分子抑制剂被研发出来，且FDA 已经批准其中的35种进入临床应用，同时有超过500种目前正在接受临床 局部假发试验[3]。作为高度保守的苏氨酸、丝氨酸蛋白激酶，Polo 样激酶（polo-1ike kinase ，PLK ）在真核生物中广泛存在，之所以以果蝇同系物Polo 对PLKs 进行命名，主要是因为其首次在有丝分裂异常的果蝇突变体中被提出。随着研究的逐渐深入，PLKs 家族于哺乳类动物体内共有5种亚型被发现，分别是PLK1~5，其主要在细胞有丝分裂周期及生长中发挥不可或缺的调控作用[4]（表1）。PLKs 家族均表现为高度保守的功能与结构，除PLK5
外，其他亚型在N-端均有一个苏氨酸、丝氨酸激酶结
粉末注射成型构域（kinase domain ，KD)[5]
决策天地。同时位于C-端特征性结构域(poloboxdomain ，PBD)，主要调节亚细胞动态定位及PLK 激酶活性，除PLK4的PBD 域仅有一个外，其他均含有2个[6]。磷酸肽可与PBD 端序列进行结合，从而对激酶域进行直接作用以发挥调控PLK 功能，包括亚细
胞定位、底物结合及上游激酶的活化等[7]。故在细胞增殖和转运过程中PBD 均发挥着重要作用，同该区域结合发挥抑制PLK1活性的抑制剂为底物竞争性抑制剂。
PLK1于多数肿瘤组织中表达均显著上调，且参与细胞恶性生物学行为及肿瘤发生、发展，所有的证据均显示PLK1在肿瘤的过程中可能是重要的干预靶点[8]。随着临床上对PLK1小分子抑制剂研究的
深入，不断有新的PLK1高效选择性抑制剂被发现，以PLK1为靶点的肿瘤干预方案已成为肿瘤中的热点。本文将对PLK1小分子抑制剂在肿瘤中的应用现状及抗肿瘤活性进行综述。
1肿瘤与PLK1的联系
水上滚筒
在人类各部位肿瘤细胞中PLK1的表达均表现为
异常升高，但在正常组织中呈低表达，故在肿瘤的诊断及预后中PLK1是重要的标志分子[9]。人类肿瘤中p53抑癌基因是截至目前发现的与肿瘤密切相关且可防止细胞向癌细胞转化的基因，可保证细胞遗传稳定性及正常凋亡[10]。p53蛋白在细胞染体DNA 损伤后可
张德勇
doi:10.12056/j.issn.1006-2785.2017.40.3.2017-1965作者单位：
402160
重庆市永川区
人民医院内科
通信作者：张德勇
，
E-mail ：高压捕鼠器
yhund090@163
PLK1小
分
子抑制剂的抗肿瘤活性及其在肿瘤中的应用现状
【摘要】在肿瘤中蛋白激酶被认为是重要的干预靶点之一。作为高度保守的苏氨酸、丝氨酸蛋白激酶，Polo 样激酶（polo-like kinase ，PLK ）在真核生物中广泛存在。PLK1在多数肿瘤组织中表达均显著上调，且参与细胞恶性生物学行为及肿瘤的发生、发展，所有的证据均显示PLK1在肿瘤的过程中可能是重要的干预靶点。随着临床上对PLK1小分子抑制剂研究的不断深入，不断有新的PLK1高效选择性抑制剂被发现，以PLK1为靶点的肿瘤干预方案已成为肿瘤中的热点。本文将对PLK1小分子抑制剂在肿瘤中的应用现状及抗肿瘤活性进行综述。
【关键词】Polo 样激酶-1抑制剂
抗肿瘤
表1PLKs 部分功能及定位
PLK 亚型PLk1PLk2PLk3PLk4PLk5
功能
分离胞质，有丝分裂，G2/M 期转变
激活p53，基因毒性、低氧及氧化应激复制中心体神经元分化及功能
细胞内定位纺锤体，着丝粒，中心体
中心体细胞核，纺锤体，中心体
中心体胞质
荫综述
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