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蛋白激酶
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蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-3
磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多4
的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及5
病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、6 心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。
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图1 Mechanism of protein kinases and related publications
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对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK 11
及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了518 12
种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有13
关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中扮演了重要角14
，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面15
反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。
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蛋白激酶抑制剂及其分类
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过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是18
基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达19
10%(FDA批准药物分子靶点深度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物
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Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均21
每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激22
酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月23
底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于24
临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或25
蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确26
的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。脉康合剂
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蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，29
特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α30
-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制31 剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个32
无线抄表保守的Asp-Phe-Gly (DFG)结构基序(图2A)。
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图2 Kinase structure and different types of reversible small-molecule 35
kinase inhibitor
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根据结合模式的不同，激酶抑制剂可分为不可逆及可逆两大类。前者指化合物37
通过与Cys反应形成共价键结合在ATP结合位点上，从而封闭ATP的结合空间，38
该过程具有不可逆转性。后者根据结合口袋区域及DFG基序构象的不同，可分为39
四种主要的不同亚型(图2B)。类型Ⅰ为ATP竞争性抑制剂，结合与活性形式激40
酶DFG基序上的Asp残基。类型Ⅱ抑制剂结合与非活性状态的激酶中，其上DFG 41
基序上的Asp残基朝向分子外侧。而类型Ⅲ的抑制剂结合在ATP附近别构位点上，42
但同ATP结合口袋没有相互作用。类型Ⅳ抑制剂结合在远离ATP结合位点的别构43
作用区域。还有些激酶抑制剂，如双底物类抑制剂，可以统一划分在类型Ⅴ里面，44
作用模式与上述四类有所不同。
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图3 Small molecular kinase inhibitors approved by FDA in 2001-2016在获批的31中小分子激酶抑制剂类药物中(图3)，绝大多数为酪氨酸激酶抑制48
剂，还有些属于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，只有2014年七月获批的Idelalisib 49炼焦配煤
属于脂激酶类抑制剂。根据靶点蛋白及药物属性的不同，分类整理如下：
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1. FDA批准的可逆NRTK(非受体型酪氨酸激酶)抑制剂类药物
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图4 Reversible NITK inhibitors
海鲜机
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2. FDA批准的可逆RTK(受体型酪氨酸激酶)抑制剂类药物55
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图5 Reversible RTK inhibitors-1
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图6 Reversible RTK inhibitors-2
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