利钠肽家族
利钠肽家族主要包括心房利钠肽（ANP）、BNP、C型利钠肽（CNP）和D型利钠肽（DNP）。
ANP是首个被发现的利钠肽。早期实验发现，当心房舒张时可引发利钠作用，利用电子显微镜可以发现心房中存在分泌型颗粒。Bold及同事将心房细胞提取物注人大鼠后发现了利钠和血管舒张作用，证明了其重要性，这种分泌颗粒的产物就被命名为ANP，又称心房钠尿肽。
微生物发酵床1988年发现了BNP，因其首次从猪脑中分离出来，所以也被称为脑钠肽。后来发现其由左心室分泌，心室压力、心室容积和心脏负荷增加是其释放的主要刺激因素。其他刺激因素包括缺血、内皮素和生长因子TGFB。
图2 ANP和BNP的主要作用包括利尿、舒张血管、抗增殖、抑制交感系统和肾素-血管紧张素系统活性，而在心衰时两者处于过度激活状态 CNP主要存在于中枢神经系统和血管内皮中，CNP的利钠、利尿作用有限，但是有强力的舒血管作用。
DNP最初是从Green Mamba（一种眼镜蛇）的毒液中分离出来的，可以强力舒张从机体分离预收缩的啮齿类动物的动脉和犬的冠状动脉。
BNP的合成
BNP基因是一种快反应基因，当心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成一个含134个氨基酸的B型利钠肽原前体（pre-proBNP），随后蛋白酶切掉N端26个氨基酸的信号肽变成含有108个氨基酸的B型利钠肽原（proBNP），后者在内切酶（弗林蛋白酶）作用下等摩尔地裂解为一个N端含有76个氨基酸的NT-proBNP，和一个环状结构含有32个氨基酸的BNP。
切口铣刀
图3 BNP合成示意图
利钠肽的作用和清除通路
利钠肽调节心血管稳态主要通过3种膜受体：2种为鸟苷酸环化酶偶联受体，称为利钠肽受体A（NPR-A）和利钠肽受体B（NPR-B）。利钠肽受体C（NPR-C）是细胞表面非鸟苷酸环化酶受体。NPR-A选择性结合ANP、BNP、DNP；NPR-B倾向于结合内皮细胞起源的CNP。 当利钠肽与NPR-A和NPR-B结合相互作用时可以引起细胞内cGMP的产生，其产生的正性舒张功能推测与促进钙离子进人肌细胞内相关。CNP通过与NPR-B结合发挥作用，无利钠、利尿作用，有舒张血管的作用，并起到促进血管生长的作用。
图4 利钠肽的作用和清除通路示意图
冰鲜台利钠肽通过以下机制从机体循环中清除：①通过受体介导的内吞作用和溶酶体降解途径：NPR-C广泛分布于组织和细胞问，高亲和力结合ANP、BNP、CNP及其他具有同源结构的多肽，其基本功能是捕获和降解利钠肽，即通过受体介导的内化和降解作用；②通过中性
内肽酶的降解作用；③可以被肾脏、肌肉、肝脏等高血流器官排泄。
外源脑钠肽——重组人脑钠肽大显身手
当发生心衰时，血浆BNP呈爆发性升高，但是与体内过度激活的神经激素相比，其分泌量表现为绝对或相对不足。重组人脑利钠肽是由重组DNA合成的新药，与内源脑利钠肽具有相同的氨基酸序列、空间结构，具有相同的生物活性，当补充几倍甚至十几倍的外源性脑利钠肽时，能迅速有效心力衰竭，改善预后。
2001年8月，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准重组人脑利钠肽类药物奈西利肽应用临床急性心力衰竭；2005年10月，我国第一个拥有自主知识产权的I类新药——重组人脑利钠肽药物上市。
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）利刃出鞘
外源性重组人脑钠肽用于急性失代偿性心衰可改善呼吸困难，降低肺动脉楔压，但外源性重组人脑钠肽多为静脉制剂。为增强内源性BNP作用，ARNI应运而生。
图5 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作用机制示意图
脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶（NEP），可催化降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素Ⅰ和Ⅱ、内皮素-1 在内的多种肽类。阻断NEP则可防止内源性利钠肽的降解。
ARNI具有ARB和NEP抑制的双重作用，可以同时抑制血管紧张素的不利作用，发挥利钠肽的有利作用。
ab胶管2016年ESC急慢性心衰诊治指南建议，对于ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂优化后仍有症状的HFrEF非卧床患者，推荐使用ARNI替代ACEI，以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险（Ⅰ，B）。
2017年ACC/AHA/HFSA心衰管理指南建议，LVEF≤35%的HFrEF患者可以使用ARNI（Ⅰ，B），推荐所有NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级、可以耐受ACEI/ARB的慢性症状性HFrEF患者更换为ARNI（Ⅰ，A）。
参考文献：固定宽带接入速率测试方法
[1] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2016, 37(27): 2129-2200.
android智能电视[2] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. Circulation, 2017, 136(6): e137-e161.
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