KMT2D基因突变所致的Kabuki综合征6例报告并文献复习 吴冰冰;苏雅洁;王慧君;张萍;李龙;周文浩
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【摘 要】Objective To investigate the clinical and genetic features of Kabuki syndrome caused by KMT2D mutation and summarize the clinical features in neonate.Methods Using Whole-Exome Sequencing(WES)and Clinical panel deep sequencing,combined with data analysis pipeline established by molecular diagnostic center of Children's Hospital of Fudan University,the clinical and molecular features of 6 children with KMT2D mutations were summarized.Databases including PubMed,CNKI,WanFang Database and VIP were searched to collect literature of KS,which describe the clinical features of neonatal period from April 2012 to April 2017.Results Four males and two females were diagnosed as KS.Three cases were diagnosed by WES due to KS related manifestations were present and the families came to order trio-WES.One case was diagnosed by clinical neonatal panel screening.Another two cases were diagnosed by WES.Seven heterozygous mutations were detected in six patients with KS,mutations were located in exon 11,exon 39,防静电监控
exon 51 and exon 53 respectively.The types of mutations were one stop gained,four missenses and two frameshifts.Mutation of c.12697C>T(p.Q4233X)、c.16498C>T(p.R5500W)、c.16273G>A(p.E5425K)were reported as pathogenic mutations and had recorded in Human Gene Mutation Database(HGMD).Mutation of c.12696G>T(p.Q4232H),c.3495delC(p.Pro1165LeufsTer47),c.10881delT(p.Leu3627Argfs Ter31)and c.12560G>A(p.G418E)were novel,which predicted as harmful variants by SIFT,polyphen 2 and MutationTaster software.In a total of 18 literatures,together with the 2 cases in this study,there were 34 neonates were included.The most common clinical features were as follows: feeding problem was in 19cases,cardiac dysplasia in 20 cases,special appearance in 17 cases,skeletal dysplasia in 15 cases,hypoglycemia in 10 cases and hypotonia in 9 cases.Conclusion The typical clinical features of KS are not shown in the neonatal period.This disease should be considered when the newborn has feeding problem,abnormal cardiac morphololy,special appearance and other clinical features.Genetic test can help to diagnose earlier in clinical.Early diagnosis can provide accurate information to clinic,may help patients to acquire appropriate treatment and fami
ly genetic counseling.%目的 探讨KMT2D突变引起的Kabuki综合征(KS)的临床、遗传学特点及其在新生儿期的临床特征.方法 采用全外显子组测序(WES)和临床panel的二代测序技术,结合复旦大学附属儿科医院分子诊断中心建立的数据分析流程,行相关基因测序和数据分析,对6例KMT2D基因突变患儿的临床及分子生物学特征进行总结.计算机检索 PubMed、中国知网、维普、中国生物医学文献和万方数据库,收集KS相关文献,检索时间从2012年4月至 2017年4月,对描述新生儿期临床特征的文献进行提取、归纳和总结.结果 6例KS患儿,男4例,女2例.其中3例在婴儿期均因KS相关临床表现,家属要求行家系WES确诊,1例新生儿经临床panel检测后确诊,2例因家属要求对患儿进行WES测序确诊.6例KS患儿共检测到7个KMT2D基因的杂合突变,分别位于11、39、51和53号外显子,包括1个终止、4个错义和2个移码突变.其中c.12697C>T(p.Q4233X)、c.16498C>T(p.R5500W)、c.16273G>A(p.E5425K)为人类基因突变数据库(HGMD)已收录的致病突变位点.c.12696G>T(p.Q4232H)、c.3495delC(p.Pro1165LeufsTer47)、c.10881delT(p.Leu3627ArgfsTer31)、c.12560G>A(p.G418E)为新发突变位点.经SIFT、Polyphen 2和MutationTaster 软件预测为有害突变.纳入18篇KS新生儿期起病文献加上本文2例(34例),新生儿期表现为喂养困难(19例),心脏发育异常(20例),特殊容貌(17例),骨骼发育 异常(15例),低血糖(10例)和肌张力低下(9例)等.结论 KS的典型临床表型在新生儿期还未完全呈现,当新生儿有喂养困难、心脏发育异常、特殊容貌等临床特征时需考虑KS,并尽早完善相关基因检测,实现早诊断、早干预.
【期刊名称】《中国循证儿科杂志》
【年(卷),期】2017(012)002
【总页数】5页(P135-139)
【关键词】Kabuki综合征;KMT2D基因;新生儿临床特征;遗传学特征
【作 者】吴冰冰;苏雅洁;王慧君;张萍;李龙;周文浩
【作者单位】复旦大学附属儿科医院,上海市出生缺陷防治重点实验室,复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心 上海,201102;卫生部新生儿疾病重点实验室 上海,201102;新疆维吾尔自治区人民医院新生儿科 乌鲁木齐,830001;复旦大学附属儿科医院,上海市出生缺陷防治重点实验室,复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心 上海,201102;复旦大学附属儿科医
院,上海市出生缺陷防治重点实验室,复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心 上海,201102;新疆维吾尔自治区人民医院新生儿科 乌鲁木齐,830001;复旦大学附属儿科医院,上海市出生缺陷防治重点实验室,复旦大学儿童发育与疾病转化医学研究中心 上海,201102;卫生部新生儿疾病重点实验室 上海,201102发热板
【正文语种】中 文
Kabuki综合征(KS，OMIM 147920)，又称“歌舞伎脸谱综合征”，是以生后发育迟缓、肌张力低下和先天性脏器畸形等为主要临床表型的多发畸形综合征[1,2] 。其中，Ⅰ型是由赖氨酸特定的甲基转移酶2D(KMT2D)突变导致，呈常染体显性遗传[3]。目前，已确诊的KS患儿44%～76%由KMT2D突变引起[4～7]。Ⅱ型由位于X染体的赖氨酸去甲基转移酶6A (KDM6A)突变引起(1%～6%)，呈X连锁显性遗传[1,8]。由于KS的一些典型表型随着年龄的增长才会出现，如睑裂长、上睑下翻等往往在童年期才较明显，故早期临床诊断困难[9]。目前，超过92%的确诊KS的患儿均因临床特征出现后再行基因测序确诊[1]，此时患儿已出现智力发育落后等表现。高通量测序技术可以从基因水平对遗传病进行早期、精确诊断。本文采用全外显子组测序(WES)及临床panel测序技术，结合复旦大学附属儿科医院(
我院)分子诊断中心建立的数据分析流程[10]，分析6例KMT2D突变KS患儿的临床表型和分子生物学特征。
例1～3因“生后生长发育迟缓”在我院就诊，就诊时2 ～10月龄，有典型的眼部特征和大耳(图1A)，例1有乳房早发育(图1B)和胎指垫(图1C)等；例4因“生后反应差、喂养困难”住我院NICU，就诊日龄为21 d，心脏超声提示：全心增大、心功能不全、继发型小房缺和卵圆孔未闭等；例5(3个月)因外院发现“先天性心脏病、呼吸困难”和例6(7 d，弃婴)因“肛门闭锁”考虑遗传性疾病，送血标本至我院诊断，缺乏临床信息描述。5例患儿或无或不清楚家族史。目前例1～4尚在中，例5死亡，例6预后不详。
潮湿1V2采患儿和/或父母外周静脉血2 mL，抽提基因组DNA(Qiagen公司mini blood 全血试剂盒)。参照SureSelct Human All Exon 试剂盒说明书进行捕获、建库，采用Illumina HiSeq 2000 平台对全基因组编码区外显子进行测序，捕获目标序列50 Mb，总体测序覆盖度达95%。依据文献[10]数据分析流程，结合WuXi Next CODE 分析软件(CSA)进行分析。测序数据通过Burrows-Wheeler Aligner(BWA)与NCBI RefSeq 进行匹配比对，通过ANNOVAR、VEP软件以及注释程序注释变异数据，包括用NCBI RefSeq、SwissPort进行基因注释，HGMD
、OMIM、ClinVar进行疾病相关注释，千人基因组计划、EVC6500、ExAC、内部数据库进行突变频率注释以及SIFT、Polyphen 2、MutationTaster 进行突变预测。通过频率及变异类别的筛选以及与疾病的相关关系，筛选出候选突变。
垃圾篓表2显示，6例KS患儿检测到7个KMT2D基因的杂合突变，分别位于11、39、51和53号外显子，突变类型为：1个终止、4个错义和2个移码突变。其中c.12697C>T(p.Q4233X)、c.16498C>T(p.R5500W)、c.16273G>A(p.E5425K)为人类基因突变数据库(HGMD)已收录的致病突变位点。c.12696G>T(p.Q4232H)、c.3495delC(p.Pro1165LeufsTer47)、c.10881delT(p.Leu3627ArgfsTer31)和c.12560G>A(p.G418E)均为新发突变位点。例4～6未进行父母验证，不能明确变异来源，其余3例均经PCR-Sanger测序验证，为患儿的新发突变。漆雾净化装置
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