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中日友好医院风湿免疫科 周惠琼
写在课前的话
在系列讲座中,已经向大家介绍了骨质疏松的一些方法，如基础中维生素D和钙剂的补充。本课程将要向大家讲解骨质疏松中抗骨吸收的药物。由于抗骨吸收药物内容较多，将其分为两部分，本课程为第一部分，主要介绍双膦酸盐，以及最常用的药物弹簧制作
——阿仑膦酸钠在临床中的应用。 烧录ic一、骨质疏松
（一）、定义
骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量体现。因此在选择骨质疏松的药物时，要考虑两个问题：药物能否提升骨强度；能否降低骨折的危险。 下图为两组电镜相片。左边为正常的椎体，结构致密、错落有致。右边为骨质疏松的图片，与左边的相比较，发现其骨小梁细且稀疏，有些骨小梁已断裂或消失，这种骨骼对抗外界的能力较差，容易引起骨折。
（二）、骨质疏松症的防治策略
在前面的讲座中已介绍过由于骨吸收增多、骨形成下降，二者平衡失调，从而导致骨质疏松发生。因此的策略即逆转平衡失调状态，抑制骨吸收、刺激骨形成，使这两个过程
达到新的平衡。
（三）、骨质疏松症的最终目标
骨质疏松最严重的并发症为骨折，因此骨质疏松的目的为预防骨折的发生。预防和骨质疏松是不同程度的。患者已有骨密度下降但没有骨折的情况下，可采取一些预防措施，例如适当的补钙、补维生素 D、 定期的监测骨密度等。而当患者发生第一次骨折后，要给予更积极的，此时称之为干预，除了给一些必要的维生素 D 和钙剂等以外，还要加给一些抗骨质疏松的药物，目的是预防以后的生活中再次骨折。木薯干
（四）、防治骨质疏松药物
抗骨质疏松的药物很多,从作用讲可以分为三大类：基础药、抑制骨吸收的药物、促进骨形成的药物。
最常用的是基础的用药，包括钙剂、维生素 D多媒体中央控制器、 维生素衣架制作 K 等。另外的两大类，在临床中用得最多的是抑制骨吸收的药物,主要包括四大类:双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂（ SERMS ）、降钙素以及雌激素。本系列课程主要讲解这四类药物，本文主要介绍双膦酸
盐。
二、双膦酸盐
（一）、双膦酸盐的分类
双膦酸盐这几年中有了很大发展，分为三代药物。第一代包括依替膦酸钠和氯膦酸钠，第一代药物的出现是骨质疏松的里程碑，给骨质疏松的患者带来了很多好处，但第一代药物有较多的副作用，且用量较大，容易引起过度的骨矿化，因此现在第一代双膦酸盐在临床中已很少应用。现在运用的较多的是第二代和第三代药物。第二代包括帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠以及替鲁膦酸钠。第三代包括利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、羟乙膦酸钠及唑来膦酸钠。在所有的双膦酸盐当中，运用的最广泛的为第二代的含氮双膦酸盐，即阿仑膦酸钠。
（二）、骨质疏松的观察指标
骨质疏松最容易导致的是骨折，骨折和骨密度又有密切的关系，因此在临床中，主要通过以下三方面监测骨质疏松药物的疗效：骨密度、骨转换率以及骨折的发生率。
大量的研究发现，骨密度和骨折的发生有非常密切的关系，当骨密度低时骨折的发生率升高。如左图所示，T 值小于负2.5的患者，即临床上诊断为骨质疏松的患者，骨折发生率最高，可达每年1千人中16.4发生骨折。对于骨量下降，即 T 值在负2.5到负1之间，这些患者骨折的风险比骨质疏松的患者稍微下降。正常人，即骨密度 T 值大于负1，骨折的发生率更低。因此，若抗骨质疏松的药物能提升骨密度，就有可能使患者骨折的风险下降。
绝经后妇女的骨密度每降低一个标准差，骨折的风险相对升高。如下图左所示，髋部的骨
密度每下降一个标准差，骨折的风险提高2.6倍；椎体每下降一个标准差，骨折的风险提高2.3倍。因此在中会强调骨密度。
下图右所示的抗骨质疏松药物通过提高骨密度达到骨折风险下降的目的。当骨密度从0.7到0.8时，骨折的危险性相对下降。
（三）、双膦酸盐的结构
双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，但它和焦磷酸盐不同，因为双膦酸盐中 PCP 基团取代了焦磷酸盐中的 POP ，取代发生后，可导致双膦酸盐不像焦磷酸盐那样容易被焦磷酸酶水解，使双膦酸盐在体内能够存留较长时间，有足够的时间沉积到骨骼当中，起到抗骨质疏松的疗效。
（四）、双膦酸盐的作用机理
双膦酸盐的作用机理具体如上图所示。当双膦酸盐被体内吸收后，可和骨骼中的羟基磷灰石结晶结合；结合后募集到骨吸收的局部，释放到破骨细胞的周边，局部达到浓聚的效果。结合物可减少破骨细胞的乳酸生成、使溶酶体酶释放减少、减少前列腺素和蛋白质的生成、使破骨细胞细胞膜的通透性增加，从而抑制破骨细胞的活性。另外结合物还可作用于前破骨细胞系统，使破骨细胞的募集减少、凋亡增加，从而使破骨细胞的数量减少。所以我们说双膦酸盐可以通过使破骨细胞的活性下降，数量减少，而达到使破骨细胞的破骨 的能力下降，使骨吸收下降。因此，双膦酸盐主要是通过抑制破骨细胞的活性、减少破骨细胞的数量，使破骨细胞功能下降，实现骨吸收下降，进行骨质疏松的。
还可从组织水平、细胞水平和分子水平对双膦酸盐的作用机理作进一步的理解。
1、组织水平
双膦酸盐能够降低骨转换。而降低骨转换意味着可升高骨密度，增加骨矿的含量。
2、细胞水平
在体内，双膦酸盐能沉积在骨吸收表面，被破骨细胞摄取后，可抑制破骨细胞 ruffled 缘的形成。 ruffled 缘是破骨细胞活化时形成的结构。当破骨细胞形成 ruffled 缘后，破骨细胞进入活化状态，能够起到骨吸收作用。阿仑膦酸钠可抑制 ruffled 缘的形成，使破骨细胞不被活化。
3、分子水平： 分子水平双膦酸盐可抑制胆固醇生成生物合成通道上的法呢酯双膦酸盐合成酶，通过此作用，使破骨细胞凋亡、数量下降。
（五）、阿仑膦酸钠的效果
大部分抗骨质疏松的药物都是通过提升骨密度达到降低骨折的危险性。下面列出的药物均有这方面的作用，但不同的药物提升骨密度的程度不一样，从这几类中可见阿仑膦酸钠提升骨密度效果最好，也可进一步说明它骨质疏松的疗效比较好。
1、骨转换率
骨质疏松是慢性病，骨质疏松要考虑长期用药。因此长期使用药物，其疗效能否保持，为重要因素。阿仑膦酸钠有10年的临床研究，在10年使用当中，它都可使骨转换保持到正常水平。下两图为绝经的妇女使用阿仑膦酸钠后骨转换的状态。左图表示骨吸收状态，检测骨吸收的指标——尿中的 NTS ，可见在使用阿仑膦酸钠后，可快速的下降尿中的 NTS ，在以后的10年当中，也都维持到绝经前的正常的水平。右图是骨形成的状态，检测骨形成的代谢指标——骨碱性磷酸酶，可见使用阿仑膦酸钠后，骨形成的指标也下降，而
且在以后的10年中，都维持较低的稳定水平。因此阿仑膦酸钠骨质疏松可长期使患者保持骨转换在较低的水平，而骨转换在较低的水平，就意味着骨吸收的程度有所下降。
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