单亲二倍体及其检测uniparentaldisomy,UPD20200106目录/Contents01单亲二倍体的概念02单亲二倍体
检测方法03单亲二倍体常见疾病01PartOne单亲二倍体的概念两条同源染体均遗传自一个亲代，与另一个亲代无关的现象单亲二倍体
概念1980年由EricEngel首先提出，描述两条同源染体均遗传自一个亲代，与另一个亲代无关的现象。在1988年报道了首个U
PD导致的孟德尔遗传病：一个患有囊性纤维化的孩子遗传了一个CFTR基因致病变异的两个拷贝，孩子的母亲是这个变异的杂合携带者，而孩子
的生物学父亲不携带变异。2000年，有报道称UPD在新生儿中的发生率约为1/3500，其中，母源性UPD的发生率约是父源性UPD的
3倍UPD的产生机制UPD通常是由两次不分离事件引起的，第一个发生在减数分裂过程中，第二个发生在有丝分裂过程中。减数分裂I期的不分
离是两个同源染体不能分离，导致来自同一亲本的两个不同的同源染体或单亲异二体的概率增加。减数分裂II期的不分离是指妹染单体分
裂成子细胞失败，造成单亲同二体。减数分裂出现不分离产生的配子可能是二体型（包含受影响染体的两个拷贝）或零体型（不包含受影响染体
的拷贝）在与正常单倍体配子受精后，合子受影响的染体可能为三体或单体。然后，形成合子后的有丝分裂不分离可能作为第二个事件发生，通过
丢失第三条染体（三体挽救）或复制单体染体（单体挽救）来挽救非整倍体。单亲二倍体发生机制-三体营救机制三体营救机制：二倍体配子与
运行网正常配子受精结合形成三倍体合子。此后，细胞为了维持平衡，启动三体拯救，自动丢失一条染体。拯救的后果就是虽然染体数目正常了，但如
果丢失的染体来源于正常配子，就会出现UPD。鉴于大多数不分离出现在母源的减数分裂I期，三体由两个不同的母源染体和一个父源染体
组成更常见。后续的三体拯救是通过失去一条父源染体实现的，这样就使母源异二体更常见。减数分裂重组通常会导致受影响染体上出现一个或
多个纯合子区（regionsofhomozygosity，ROH），但在重组被抑制的着丝粒周围杂合性保留。类似地，由于减数分裂
II期出现错误而遗传自同一亲本的染体在所有单核苷酸多态性（SNP）标记中通常不完全表现为纯合子。由于减数分裂重组，这类染体也可
能有杂合子和纯合子的交替区域，但在减数分裂II期出现错误的情况下，着丝粒周围总是存在纯合子单亲二倍体发生机制-单体营救机制单体营救
机制：缺体配子与正常配子受精结合形成单倍体合子，此后，细胞为了维持平衡，在卵裂过程中，单个染体进行复制变成二倍体合子，即出现UP
D合子后的单体挽救（比三体挽救更为罕见）将导致相同同系物的完全等位体，没有杂合子区。单亲二倍体发生机制-有丝分裂交叉互换机制嵌合及
局部UPD影响染体臂末端区域的病例，它们作为合子后事件出现，原因是在早期胚胎体细胞有丝分裂交叉互换，导致嵌合型片段单亲二倍体。这
种UPD机制导致了一部分Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）病例，BWS是由11号染体p15.5区印记基因簇中一
个或多个基因的活性改变引起的印记障碍单亲二倍体发生机制-其他机制其他导致UPD的罕见机制也有报道，包括受精后错误（通过体细胞重组或
基因转换）、配子互补、衍生染体的体细胞重组、染单体交换校正和导致额外小标记染体(sSMC)的三体校正。UPD也被观察到可以由
染体结构异常，包括罗伯逊易位、等臂染体、相互易位、衍生染体和倒位导致单亲二倍体与遗传病对于大多数染体来说，UPD没有临床症
状。但是，一些染体包含亲代特异性表达基因（遗传印记），这些染体的UPD可以导致临床上可以观察到的症状现在对于母源7，11，14
，机器人模型制作
15和20号染体UPD以及父源6，11，14，15和20号染体UPD的临床特征已经有了详细的记载2和16号染体UPD是否会
导致临床症状尚有争议估计所有染体（而不仅仅是带有印记区域的染体）的UPD发生率为2000分之一单亲二倍体与肿瘤UPD区域覆盖的
基因可能在肿瘤发生过程中发挥重要作用。其中获得性UPD有研究表明可以作为“二次打击”使抑癌基因，如APC(UPD5q)、NOTCH
ttbn1(UPD9q)、ARID1A(UPD1p)、RB1(UPD13q)、TP53(UPD17p)等失活，从而赋予细胞生长优势，引起恶
性转化而导致肿瘤的发生。UPD同样可能覆盖原癌基因，如FLT3(UPD13q)、WT1(UPD11p)、NRAS(UPD1p)等，
增强致癌活性。而原发性UPD则主要是产生了多种遗传性疾病，进而增强了癌症易感性，如后文提到的MUTYH相关腺瘤息肉病就会显著增强结
直肠癌的患病风险。02PartTwo单亲二倍体的诊断性检测2020年4月ACMG指南发布了最新的《单亲二倍体(UPD)诊断性检测
声明》，UPD已成为临床热点和难点。单亲二倍体的诊断性检测短串联重复序列（STR）标记被用于大多数UPD研究。在临床实践中，UPD
工作帽病例可以通过使用带有SNP探针的染体微阵列（CMA）平台检测拷贝数异常来确定在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的S
NP分布，也可以使用算法来检测UPD甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-MLPA单亲二倍体检测-短串联重复序列（STR）基于
DNA的多态性标记物分析是研究UPD的经典方法。这些标记物在整个基因组中非常丰富，许多具有非常高的杂合度（反映了体中等位基因频率
的差异），并且非常适合多重聚合酶链反应（PCR）。先证者和父母双方的DNA样本对于描述检测到的STR等位基因的亲代起源都是必要的。
如果没有父母双方的样本，也可以利用一方的样本进行检测，但是，在一些情况下对单亲父母的测试可能不能完全排除另一方父母的单亲异二体。对
每一个目标染体都应该检测多个标记位点。单亲二倍体检测-芯片CMA可以根据染体（包括其着丝粒周围区域）上明显存在大量纯合区（re
gionsofhomozygosity，ROH）的情况来很容易识别出整个染体的单亲同二体，但常规CMA分析不能在不检测父母样
本的情况下确定亲本来源。此外，单亲同二体只构成UPD病例的一小部分。整个染体的单亲异二体更加常见，在CMA检测中可能发现其踪迹，
因为它经常与受影响染体上的ROH相关，产生于在亲本配子发生的减数分裂过程中的交叉。但是，在经过分子生物学验证的UPD中有大约三分
之一没有扩大的ROH，从CMA中检测不到。单亲二倍体检测-NGS测序在全外显子组或全基因组测序的情况下，通过分析家系的SNP分布，锌合金压铸工艺
也可以使用算法来检测UPD。这些工具可以使用外显子测序数据鉴定整条染体UPD或者大于10Mb的片段UPD。因为杂合性缺失也可以被
误测为片段性UPD，需要用后续的检测来区分这两种情况。在大多数临床实验室，UPD的评估并没有常规地纳入临床外显子组或全基因组测序分
析。但是，如果在分析过程中检测到UPD，则可以报告为次要发现，并建议对符合该次要发现的患者使用经临床验证的分析来确认。单亲二倍体检
测-甲基化除了直接检测UPD的技术，还有多种技术被用于诊断包括UPD在内的其他病因，例如甲基化特异性PCR（MS-PCR）和MS-
MLPA。它们的原理是对染体较大区域（通常是几兆碱基大小）内的差异甲基化区（differentiallymethylated
regions，DMRs）或印记中心甲基化状态进行分析。母源或父源的同源染体的DMRs有不同的甲基化状态，它们在已知的具有临床意
义的印记染体区域内被绘制、测序和描述功能特征，并被认为在建立和维持周围印记基因的起源亲本特异性表达方面发挥作用。MS-PCR和M
S-MLPA分析旨在区分目标染体上DMRs的正常甲基化谱和与印记障碍相关的异常谱，而无需父母样本。然而，这两种技术都不能区分UP法兰加工设备
D和印记缺陷。因此，需要STR标记分析来确定UPD是否是观察到的异常甲基化模式的原因单亲二倍体检测方法对比STRMS-PCR/MS
-MLPACMANGS简介短串联重复序列(STR)是人类基因组DNA中一类具有长度多态性的DNA序列，不同数目的核心序列呈串联重复
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