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（?）：>?T/
（收稿日期：CTT=:TC:=L ）
蒋学华，贾运涛，袁媛，陈钧，周静（四川大学华西药学院临床药学教研室，四川成都L=TTM=）收获时间到
摘要：目的
介绍Z"I#:C 细胞模型的特点及其在口服给药吸收过程研究中的应用。方法
概括了近年来Z"I#:C 细胞模型在
口服药物开发中的应用情况和研究成果。结果药物经Z"I#:C 单层细胞转运情况的研究，可以预测药物在体内的吸收规律，为药物设计及制剂处方筛选提供科学依据。结论Z"I#:C 细胞模型是药物吸收过程研究的很好工具。 关键词：Z"I#:C 细胞模型；口服给药；体内吸收中图分类号：[>MA
拧扣机
文献标识码：.
文章编号：=TT=\CM>M （CTTC ）T?\TAC?\TA
作者简介：蒋学华，男，博士，教授
$+3：（TCQ ）Q??T=A@T ；R"K ：（TCQ ）Q??TATCM
口服给药是最常见的临床给药途径，口服药物制剂欲发挥全身作用，吸收是关键。对吸收过程的研究有助于药物的结构设计、处方筛选、工艺优化等。小肠是吸收的主要场所，肠内上皮细胞屏障及酶系统是吸收的主要屏障。药物肠吸收的实验研究方法主要有在体肠回流法、肠襻法、外翻囊法、分离肠黏膜法，Z"I#:C 细胞（70+0&6"’I#3#’";+’#I",I4’#6"I+3334’+1的简称）
模型是最近十几年来国外广泛采用的一种研究药物肠吸收的体外模型，在吸收过程研究中，比较简单，重复
性较好，应用范围较广［=］
。
!+,-./#细胞模型的基本特点
Z"I#:C 细胞系来源于人的直肠癌，
其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，与正常的成熟小肠上皮细胞在体外培育过程中出现逆向分化（反分化）不同，Z"I#:C 细胞在传统的细胞培养条件下，生长在多孔的可渗透的聚酯（5#38I",J#’"7+）膜上可达到融合并
自发分化为肠上皮细胞，形成连续的单层（6#’#3"8+,）［=］
。培
育约=T ；后，单层的跨膜电阻（7,"’1+5470+34"3+3+I7,4I"3,+141:
7"’I+，$HH[）约为CLT N061·I6C ，细胞密度约为T/>]=T L 细胞·I6\C ，
此时Z"I#:C 细胞单层对漏出标志物如聚乙二醇（@,M TTT ）
或甘露醇是不渗透的，这种性质可以维持恒定约CT ;，由于Z"I#:C 细胞性质类似小肠上皮细胞，因此可以在这段时间
进行药物的跨膜转运实验［C ^A ］
。
用电子显微镜进行的亚显微结构研究表明，Z"I#:C 细胞与人小肠上皮细胞在形态上十分相似，具有相同的细胞极性
和紧密连接［A ］；对于不能穿过小肠上皮细胞屏障的相关物质
如荧光黄Z%，菊粉，聚乙二醇或甘露醇等，也不能透过Z"I#:C 细胞在聚酯膜上形成的单层，胞饮功能的检测也表明Z"I#:C
细胞与人小肠上皮细胞类似［A ］；存在于小肠上皮中的各种转
运系统，代谢酶等在Z"I#:C 细胞中都有相同的存在，如谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶、蔗糖酶、葡萄糖醛酸酶、XM?T 细胞素同工酶及糖、氨基酸、二肽、维生素W =C 等多种主动转运
系统在Z"I#:C 细胞中都有与小肠上皮细胞类似的表达［C ］
，因
此Z"I#:C 细胞模型的跨膜转运实验可以用来模拟药物在体
内的经小肠上皮吸收过程。W#,I0",;7及其合作者［A ］最早提
·
?C A ·中国药学杂志CTTC 年?月第A@卷第?期
75*845-%6.，ABBA @-2，C1)D EF G1D H
万方数据
出!"#$%&细胞模型可用于研究药物分子经小肠上皮吸收的
过程。’()*(++$，和-"(.+$,［/］
报道了经细胞和细胞旁路被动
扩散的药物在人体的口服吸收和透过!"#$%&细胞单层的转运速率［表示为表观穿透系数（"00"(1,)01(21"34.4)5#$1664%#41,)+，“
7"00”，）7"00由下式计算：7"008!9:（!)·’·!;），其中!9为!)内的转运量，’为膜面积，!；为在!"#$%&单层细胞的顶侧—肠腔侧的药物初浓度］之间有良好的相关关系，在人体内完全吸收的药物的7"00<=>=;?@#2·+?=；吸收在=A B =;A 的7"00为;C =>=;?@B =C ;>=;?@#2·+?=，7"00D =
空压机管道>=;?E #2
·+?=的药物吸收D =A 。F11［G ］
报道了HG 种结构、理化性质相差很大的化合物，其体内吸收与7"00之间的线型关系：吸收百分率8=C IG >.,（7"00）J &/C /，(8;C IG ，K 8HG 。!
"#$%&&细胞模型在药物开发中的应用
影响口服药物生物利用度的主要因素有：药物分子本身的物理化学性质；小肠腔、上皮细胞和肝脏中的酶的代谢转化；胆汁的影响；小肠上皮细胞中的各种特异性转运系统和多药耐药性（2*.)4L(*M (1+4+)",#1，NOP ）!%糖蛋白（!%M.5#$0($%)14,，!%M.5）
对药物转运通过细胞膜的影响；胃肠道环境和解剖生理状态［&，@］
。对于口服生物利用度较差的药物分子，用
一个系统而简便的模型来了解影响吸收和生物利用度的潜
在因素，有助于设计口服吸收更好的药物与制剂［&，E ］
。!"#$%&
细胞单层模型可以有效地分析影响药物透过小肠上皮转运的物理化学和生化因素，对于加速药物开发是非常有价值
的［&］。
!C ’用于药物结构%转运关系的研究
Q(4LM1(+［&］
等合成了E；余种=，G%苯二氮
类化合物，利
用!"#$%&细胞模型快速测定了7"00值，
发现其透膜吸收是被动扩散过程，并建立了7"00与化合物物化性质之间关系的一个多参数方程：R$M （7"00）8SC ;G ?;C &E 氢键数目?;C;;@GG 表面积J ;C ;HG 溶剂能。这个方程显示了影响候选药物透膜转运的物化参数的作用，并利用此规律可以更快地合成转运性质较好的系列化合物。因此，利用!"#$%&细胞模型的结构%转运关系，并把此信息反馈给药物化学家以设计新的有较好口服吸收性质的药物分子是有可能的。!C !
用于药物及制剂处方组成透膜性和黏膜毒性的评价在药物经!"#$%&细胞单层转运过程中，通常采用测定TUUP 值来检查细胞单层的完整性，
测定7"00值考察其透膜性。在一些情况下，当药物影响细胞单层的完整性时，TUUP 值的下降可以揭示可能的上皮细胞黏膜毒性。制剂处方中的辅料常用于影响制剂物料的性能，改善药物制剂质量，判断辅料对小肠上皮完整性产生的影响是非常重要的。因!"%#$%&细胞模型与小肠上皮细胞的类似性，
不仅可以考察各种处方组成对于药物转运率影响（表现为7"00值的大小），而且可以通过TUUP 值和转运漏出标志物（如甘露醇）7"00值的变化来评价处方组成对上皮细胞黏膜的安全性。当TUUP 值下降伴有转运漏出标志物7"00值上升时，可以证实处方对!"#$%&细胞完整性的不利作用；当药物从细胞模型上移走
后，以TUUP 作为时间T 的函数，
可以判断此作用是否可逆［&，S ］
。O424)(4V1W4#等［I ］考察了几种非离子型表面活性剂
X$.*.",!&/，!=@与聚山梨酯&;，@;，SG 对模型药物二甲双胍转运以及对于!"#$%&细胞单层完整性的影响，证实了X$.*."，与聚山梨酯类表面活性剂均可以增加二甲双胍的吸收，前者较后者在低浓度时更可以增加二甲双胍吸收，通过O40Y1,5.)1%)("Z$.4*23($24L1实验
压花模具
（NTT 实验）证实这几种非离子型表面活性剂对上皮细胞黏膜均具有较高的安全性。!C (
用于前体药物口服吸收的快速评价
通常酯类前体药物可以增强药物分子的吸收，在体内多种组织包括小肠上皮，酯类前体药物被酯酶水解为活性原药。用常规的体外模型去评价多种酯类前药的相对有效性是困难的，并且耗资巨大。!"#$%&细胞模型则可成功地用于估计各种基团增加药物经小肠上皮转运的的相对能力。以
某种含羧基的金属蛋白酶抑制剂#"(3$[5.")1为例［&］
，其母体
药物透过!"#$%&细胞单层的能力很差（7"008=C />=;?E #2·+?=）
，设计合成了乙酯、异丙酯两种酯来增强其口服吸收，通过测定转运的母体和前体药物的量，能够评价引入的酯化基团增强药物分子转运的能力，结果表明两种酯较原药的7"00值均显著增大，增加了/;B @；倍，异丙酯较乙酯更大，乙酯较异丙酯更不稳定，转运过程中较大部分水解为原药，因此可以认为原药中的羧基酯化后转运能力明显提高。!C )
用于吸收过程药物相互作用的预测
通常，发生在小肠上皮的生化过程（即代谢、受体介导的
转运、!%M.5对药物分子的泵出）
是一个饱和过程［&，S ，=;］
，此过程可显著地影响药物的生物利用度。当联合用药时，增加了
药物竞争酶、载体或!%M.5泵的可能性，导致单独给药时，在动力学基础上预期的生物利用度偏高或偏低。这种与药物吸收有关的相互作用可以在!"#$%&细胞模型中进行研究和估计。此外，与药物吸收有关的相互作用还可来源于代谢
酶、载体、!%M.5泵被特定药物重复给药引起的诱导
［&］
。当药物经细胞转运途径吸收时，!%M.5泵成为药物吸收的一个重要生化屏障，它把进入细胞内的药物泵出从而减少了药物的吸收，因此成为口服药物生物利用度低，波动大的一个重要影响因素。具有这种!%M.5泵出性质的药物分子在与!%M.5泵抑制剂共同经口服给药时，其透过细胞膜吸收的程度增强（表示为7"00值的增大），如!%M.5泵抑制剂环孢菌素’（!+’）或维拉帕米在与")$(W"+)")4，共同口服给药时，其吸收较")$(%W"+)")4，单独使用时增加了大约@;A ，
其它研究也有类似结果［&，==］。!"#$%&细胞中存在有与小肠上皮相同的各种转运系
统、代谢酶，因此可以用来作为研究与吸收相关的药物相互作用的体外模型。需注意的是，!"#$%&细胞中某些特别的酶的活性与人体小肠上皮细胞的差别（如细胞素7/G；酶!F7&’@，!F7H’/，
醋酰氨磺化酶等）及!%M.5在!"#$%&细胞中的过度表达对于结果的影响
［G ］!C *用于药物在小肠上皮代谢稳定性的估计
!"#$%&细胞含有许多小肠上皮细胞中包含的酶，
因此可以被用来评价在转运过程中药物的代谢稳定性［&］
。在小肠
·
@&H ·"#$%&#’()*，+,,+-’.，/012345026
中国药学杂志&;;&年G 月第HE 卷第G 期
万方数据
上皮细胞的刷状边缘膜上发现的酶（如氨基肽酶、碱性磷酸酶、转化酶、二肽氨基肽酶、!!谷氨酰基转肽酶）在"#$%!&细胞中均存在。"相代谢酶"’()*)和#相代谢酶谷胱甘肽+!转移酶、葡萄糖苷酸酶和磺基转移酶在"#$%!&细胞中的存在也被报道。有证据表明微粒体细胞素(!,-.同工酶存在于"#$%!&细胞中，这些同工酶类似在人小肠细胞中发现的"’(/*，因此"#$%!&细胞能够在了解药物分子经小肠上皮的首过氧化代谢中作为一个好的模型，实际上已经有人用"#! $%!&细胞模型来评价!!012和"’(/*对于"3*口服生物利用度影响的相对作用。此外，小肠上皮细胞中存在的酯酶、肽酶在"#$%!&细胞中的存在也被证实［&］。
!4"用于揭示小肠上皮吸收的限速因素
通常，当不溶性或难溶物吸收困难时，药学人员在增加药物溶解性的处方设计上将作出巨大的努力，在这些资源应用前，阐明药物本身是否具有良好的从溶液中转运的能力是非常重要的。利用"#$%!&细胞模型可以有效地揭示药物吸收转运的限速过程是溶解还是膜透过性。在"#$%!&细胞模型中，通过不同浓度范围的(#55值变化来考察吸收的限速过程是哪方面引起的，从而采取相应措施［&，6］。
!4#用于评价肠腔内57值对吸收的影响
通常，离子化的药物分子只有很窄的吸收范围，并且只在胃肠道的特定部位吸收（此时非离子型占重要部分）。在此情况下，传统的体外模型难以决定是否药物的弱吸收是由于离子化或其本身固有的弱转运性或二者同时引起。采用"#$%!&细胞模型可以评价在不同57值的条件下，离子化程度与药物透膜转运的关系，从而了解究竟是何因素引起吸收困难，因为"#$%!&细胞模型提供了吸收机制的细节，在解决与转运有关的低生物利用度方面问题时成为非常有用的工具［&8/，6］。
$对%&’()&细胞模型的评价
"#$%!&细胞模型作为药物吸收研究的一种快速筛选工具，能够在细胞水平提供关于药物分子通过小肠黏膜的吸收、代谢、转运的信息，较之以往的翻转囊、肠襻实验及在体肠吸收模型更适合药物吸收进入黏膜细胞的研究；同时它提供了关于药物可能引起的黏膜毒性的信息，以及药物结构!转运方面
机器人拳击的信息，对于组合化学药物库的高通量筛选（9:09!;9<%=095=;3$<>>?:?0）是一个很好的工具；"#$%!&细胞来源于人体，不会造成上皮细胞的形态学和生理学性质上的种属差异，也不会象许多其它的体外小肠吸收模型一样要求使用实验动物，其结果具有较好的重现性［)8/］。"#$%!&细胞模型的缺点或限制在于：分化的"#$%!&细胞单层中的紧密连接比在小肠上皮细胞中更有特征性，其@AAB值比正常小肠上皮细胞高；"#$%!&细胞单层缺乏黏蛋白产生细胞，因此缺乏在小肠上皮中的黏液层；此模型不能说明生理参数如小肠流动性或运送时间在药物分子吸收中的作用；不是总有可能在透过"#$%!&细胞的转运速率与人体小肠吸收程度之间建立
起联系［&8/］；细胞培养的时间和代系对于"#$%!&细胞的形态学和生理学性质有影响，从而影响细胞对药物的转运［)&］，不同实验室之间由于培养条件的差别，使结果有时缺乏可比性。
尽管"#$%!&细胞模型有许多限制，但是在阐明药物吸收机制，预测体内吸收和药物相互作用，设计有更好吸收和更高生物利用度的口服药物或制剂并评价它们的安全性等方面仍然是一个很好的工具。随着新一代细胞模型的建立，如加速的"#$%!&细胞穿透模型、@"!C细胞模型［)/8),］，原有的"#$%!&细胞单层模型的一些缺点将得到克服，细胞模型在药物开发研究中将发挥愈来愈大的作用，"#$%!&细胞模型的研究与应用则为其它细胞模型的建立奠定了良好的基础。
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中国药学杂志&..&年-月第/C卷第-期:#26"#$%&=，ABBA<$7，C51D EF G5D H 万方数据
Caco-2细胞模型在口服药物吸收过程研究中的应用
作者：蒋学华， 贾运涛， 袁媛， 陈钧， 周静
作者单位：四川大学华西药学院临床药学教研室，四川，成都,610041
刊名：
中国药学杂志
英文刊名：CHINESE PHARMACEUTICAL JOURNAL
年，卷(期)：2002,37(5)
被引用次数：19次
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11.Wu XC;Whitfield LR;Stewart BH Atorvastatin transport in the Caco-2 cell model :contributions of
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14.Grees MC;Julian B;Bourrie M Correlation between oral drug absorption in humans ,and apparent drug permeability in TC-7 cells ,a human epithelial intestinal cell line:comparison with the parental Caco-2 cell line[外文期刊] 1998(05)
本文读者也读过(7条)
1.王敏.齐云.WANG Min.Qi Yun Caco-2细胞模型及其在药物吸收研究中的应用新进展[期刊论文]-中国药学杂志2007,42(16)
2.关溯.陈孝.黄民Caco-2细胞模型--药物吸收研究的有效"工具"[期刊论文]-中国药理学通报2004,20(6)
3.沈凯.王景田药物肠吸收实验研究方法进展[期刊论文]-中国新药杂志2003,12(12)
4.杨海涛.王广基.YANG Hai-tao.WANG Guang-ji Caco-2单层细胞模型及其在药学中的应用[期刊论文]-药学学报2000,35(10)
5.郭涛Caco-2细胞模型在药物动力学研究中的应用[期刊论文]-中国药师2003,6(12)
6.赵静.梁爱华.ZHAO Jing.LIANG Ai-hua Caco-2细胞模型及其在中药吸收转运研究中的应用[期刊论文]-中国实验方剂学杂志2009,15(5)
7.杨秀伟.杨晓达.王莹.马莲.张悦.杨晓改.王夔.Xiu-wei YANG.Xiao-da YANG.Ying WANG.Lian MA.Yue ZHANG. Xiao-gai YANG.Kui WANG中药化学成分肠吸收研究中Caco-2细胞模型和标准操作规程的建立[期刊论文]-中西医结合学报2007,5(6)
引证文献(19条)
1.沈凯.王景田药物肠吸收实验研究方法进展[期刊论文]-中国新药杂志 2003(12)
2.谢海棠.王广基.赵小辰.孙建国Caco-2 细胞对人参皂苷Rg3的摄取及代谢研究[期刊论文]-中国临床药理学与学 2004(3)
3.李正荣.王琰.潘飞燕.王文.郭建新.平其能.李朝军Caco-2细胞模型建立及其在纳米脂质体包裹胰岛素体外吸收研究中的应用[期刊论文]-南京师大学报（自然科学版） 2004(3)
4.郭涛Caco-2细胞模型在药物动力学研究中的应用[期刊论文]-中国药师 2003(12)
5.白宇.秦晶.王建新.韩丽妹.李永吉芦丁在Caco-2细胞模型中吸收和外排机制的研究[期刊论文]-中国医药工业杂志 2011(9)
6.崔升淼.赵春顺.何仲贵葛根素在Caco-2细胞模型中的吸收特性[期刊论文]-中草药 2007(6)
7.刘芳.马国.王凌.王战国.蒋学华牡荆素鼠李糖苷在Caco-2细胞模型中的跨膜转运研究[期刊论文]-华西药学杂志 2010(3)
8.耿俊.栾立标布洛芬在Caco-2细胞模型中的转运行为考察[期刊论文]-中国医药工业杂志 2010(8)
9.赵静.梁爱华Caco-2细胞模型及其在中药吸收转运研究中的应用[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2009(5)
10.宋亚芳.杨红.聂珍贵.姚金凤.毛娜.龚慕辛大蒜素在Caco-2细胞模型转运特征的研究[期刊论文]-现代医药卫生 2014(1)
11.周改莲.单桂芝.林励.王莲婧复方脑忆源片主要成分淫羊藿苷在Caco-2细胞模型上的转运研究[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2013(13)
12.聂珍贵.高春艳.梁翠茵.王世全.谭桂莲.苏春梅.杨红白花丹醌经Caco-2细胞及大鼠肠道的转运特征研究[期刊论文]-华西药学杂志 2013(5)
13.聂珍贵.高春艳.梁翠茵.杨红.王世全胡桃醌经大鼠肠道及Caco-2细胞模型转运特征的研究[期刊论文]-中南药学 2013(3)
14.李秋霞.李茹柳.陈蔚文培养时间对Caco-2单细胞层完整性及细胞连接的影响[期刊论文]-广州中医药大学学报2007(1)
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