方法：以青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸（6-APA）为基础，用化学或生物化学等
方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质
的一类抗生素。
一、6-氨基青霉烷酸的合成
6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白结晶，熔点208~209℃，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。 投票箱制作
无抑茵作用，与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
1、酶解法制备6-APA
（1）生产原理
将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养、分离菌体中的亲霉素酰胺酶。在适当的条件下酰
胺酶裂解亲霉素分子中的侧链得6-APA和。再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用乙酸丁酯分离除去，HCl调节pH值为3.7~4.0即可得到6-APA
（2）工艺过程
1）丝状菌三级发酵工艺流程
2）球状菌二级发酵工艺流程
6-APA产率为85%~90%
（3）条件控制
酰胺酶法分解青霉素G为6-APA的温度、pH、时间非常重要，不同的来源的酶分解条件也不相同，所以在用酰胺酶分解青霉素G时要特别注意反应条件的控制一般控制条件为温度38~43 ℃、pH为7.5~7.8、时间为三小时左右。 2、化学裂解法制备6-APA
（1）生产原理
（2）工艺过程
①缩合
配料比：青霉G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。 ②氯化
配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。
将缩合液冷至-40℃，一次加入五氯化磷，在-30℃保温反应75min。
③醚化
配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。
氯化液冷至-65℃，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到-60℃的正丁醇，控制料液温度<-45℃。加毕，在-45℃保温70min。
④水解
配料比：醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾盐):4:2:0.8(wt)。
在冷冻的醚化液中加入0℃的蒸馏水，控制料液温度在-13℃，水解20min。加氨水(加入一半时加晶种)后，温度控制在13~15℃，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤，用0℃的无水丙酮洗涤，离心。自然干燥，测效价，得6-APA。
二、半合成青霉素的制造方法
用6-APA分子中的氨基与不同前体酸(侧链)发生酰化反应制备半合成青霉素，其方法有两种，即化学法和酶催化法。工业生产上是以化学法为主。
(1) 化学法
①酰氯法
铂钛催化剂②酸酐法
(2) 酶催化法
是利用酰胺酶裂解青霉素成6-APA的逆反应。在pH为5和适宜的温度下，可使6-APA和侧链缩合成相应的新青霉素，但提纯较为复杂，收率也低。
据报道，日本用产碱杆菌固定化菌体进行缩合反应，收率为81%，已达实用阶段。
第三节 半合成头孢菌素的制备
一、头孢菌素C的制备
头孢菌素C（又叫先锋霉素）可由D-alpha-氨基已二酸和7-氨基头孢酶烷酸(7-ACA)缩合而成
孢菌素C抑菌效力低，但具有毒性小、与青霉素很少或没有交叉过敏反应、对稀酸和青
霉素酶都较稳定等特点。通过其裂解产物7-ACA，可借鉴6-APA半合成青霉素的方法，合成许多抗菌效力较高和抗菌谱更广的头孢菌素类抗生素
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从头孢菌素C抑菌效力低，有人认为是由于亲水性的D-alpha-氨基己二酰氨基所致，也有人认为与C3位上的乙酰基有关。因此其结构改造一般从两方面进行，一是改造C7位氨基上的取代基；二是改造C3位乙酰氧甲基。实践证明，改造C7位氨基上的取代基和C3位乙酰氧甲基，可以得到多种头孢菌素。
从头孢菌素C可以合成7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，通过7-ACA可以合成一系列新的抗生素，称为头孢菌素类抗生素或半合成头孢菌素。这些半合成头孢菌素既保持头孢菌素C的优点，又能克服原头孢菌素抑菌效力低的弱点，是制药工业中发展较快的一类药品。
二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备
7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为灰白结晶性粉末，不溶于水及一般有机溶剂。
1、生产原理
以头孢菌素C钠为原料经酯化、氯化、醚化和水解四步反应合成。此法优点是工艺稳定成熟，收率较高，近年来通过不断改进，据报道收率已能超过85%。缺点是反应温度低，需要深度制冷，设备要求高，操作费用高
(2) 工艺过程
①酯化
配料比：头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32: 2.9(wt)。
将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。加毕，于25~30℃反应1h得酯化液。
②氯化，
配料比：头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。
将酯化液降温到-35℃，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过-25℃，于30℃
反应1.5h左右，得氯化液。
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③醚化，
配料比：头孢菌素C钠:正丁醇:二甲苯胺=1:8:0.14(wt)。
将氯化液降温到-55℃，缓缓加入-55℃的正丁醇，于-30℃反应1.5h左右，得醚化液。
④水解
网约车系统 配料比：头孢菌素C钠:甲醇:水=1:4:5(wt)。
向醚化液中加入甲醇和水，于-10℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6，搅拌30min，静置1h，使结晶完全。离心，用5%甲醇水溶液和2.5%柠檬酸水溶液及丙酮洗涤，真空干燥即得7-ACA。总收率50%。
三、头孢孢菌素IV的制备的制备
头孢菌素IV(头孢氨苄，头孢力新)，化学名为为7-(D-alpha-氨基-苯乙酰基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸单水合物。
白或微黄结晶粉末，微臭，味苦，微溶于水，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。
广谱抗生素药物，对多种耐药菌有效，口服吸收良好、血浓度高，作用时间长。对呼吸道、尿道和软组织感染有显著疗效。
美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司及日本盐野义制药和鸟居药品公司于1970年10月销售胶囊剂。
1.生产原理
(2) 工艺过程
①酯化、氧化
配料比：青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34: 1.9:8.1:2.6(wt)。
在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中加入青霉素G钾盐，搅拌。10℃下滴加三氯氧磷，加毕反应1h，酯化结束。
反应液转入氧化釜，冷至0℃，滴加过氧乙酸与双氧水混合液，反应温度应不超过20℃，加毕反应2h。加水，继续搅拌30min。静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。收率为80%。
②重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐
配料比：S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(wt)；重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345 (wt)。
在乙酸丁酯中加入S-氧化物、磷酸和吡啶。搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反应终点。减压回收部分乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄结晶。过滤，洗涤，干燥，得熔点为125~127℃的结晶，即为重排物。
将重排物及二氯乙烷加入反应釜，搅拌使全溶，冷至-10℃，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。加毕，于-5℃反应2h，再降温至-15℃，缓缓加入甲醇进行醚化。加毕，于-10℃反应1.5h。然后加水，于室温水解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.5 ~7.0。静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸(PTS)，得淡黄结晶。冷却，过滤，洗涤，干燥，得7-ADCA酯PTS盐。收率65~70%(以S-氧化物计)。
③酰化
配料比：7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1: 4:9(wt)。
将7-ADCA酯PTS盐加到二氯乙烷中，加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离出来。容器景何
有机层冷至0℃，加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0℃反应1h，15~20℃反应2h，反应过程中使pH在5.5~6.0。反应结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，干燥即得头孢酯酰化物。收率60%。
④水解
配料比：酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15: 0.25:2(wt)。
将酰化物和甲酸加入反应釜使全溶。加入锌粉，温度不超过50℃，加毕于50℃反应30min。冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为3~3.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氨苄。
国内尚未有厂家用无水酰化法生产本品。以苯甘氨酸为原料，经溶解成盐、过滤、缩合
、离心制粒、干燥得中间体苯甘氨酸单宁盐，再酰化、水解分层、水层结晶、离心制粒、干燥即得头孢氨苄单水合物。其产品质量符合中国药典，收率已达88%(以7-ADCA计)
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