不能承受呼吸的痛，关注罕见病系列之肺囊性纤维化
泽桥医生2021-02-26 13:47:55
数据概况：
肺囊性纤维化是一种具有家族常染体隐性遗传性的先天性疾病。在北美洲白人中最常见,每2500人中大约有1人受累,25人中有1人为携带者,其他人种则极少见。在我国相对少见，并且由于病例数较少，尚无该病发病情况的流行病学统计数据。由于我国对该病的认识及诊断技术的缺乏，患者从出现相关症状到被确诊大约会有5年的延迟。靠背轮
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发病机理：
既然肺囊性纤维化是遗传性的先天疾病，那么他的致病基因是什么呢？囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）是目前已知的致病基因。定位于Chr7q31.2，长188kb，它含有27个外显子，编码含有1480个氨基酸的CFTR蛋白。CFTR自1989年被发现以来，它的结构，功能和突变对蛋白的影响已经得到了深入研究。它是一种环磷酸腺苷（cAMP）依赖的氯离子通道蛋白，控制氯离子和碳酸氢盐离子进出细胞，表达于气道、肺、消化道和生殖道等多部位上皮细胞的顶膜。CFTR缺失或功能障碍可导致氯离子转运功能异常、钠离子通道调节受损，使得阴离子分泌减少，钠离子和水重吸收增加，导致汗液和黏性分泌物中盐离子浓度增加，分泌物黏稠，从而堵塞不同的器官系统。 透平式压缩机
若该基因突变发生在生殖细胞中,则可通过生殖细胞将该突变传给下一代导致子代发病,由于该疾病为隐性遗传,若子代仅遗传到一个突变基因,则不会发病,只是成为该病的携带者,两个携带者的子代则有1/4的概率会患病。
那么，哪些人容易患肺囊性纤维化病呢?
（1）诱发突变的环境因素:由于该病为单基因遗传病,目前研究未发现可定向导致调节因子基因突变的危险因素。具体的环境危险因素包括接触放射性物质、有毒的化学物质或者病毒感染等。
（2）携带突变基因:父母一方或双方为突变携带者或患者,其子代容易患肺囊性纤维化。液晶大屏拼接墙
临床表现及诊断：
了解了肺囊性纤维化的发病机制，那么离子通道的异常将会对机体造成怎样的影响？我们又应该怎样去确定患者是否真的是患这种疾病呢？
临床表现:
（1）呼吸道表现：90% 以上病人有反复的上下呼吸道慢性感染，包括慢性支气管炎、肺不张及反复肺炎。可伴脓胸、慢性鼻窦炎及支气管扩张。感染细菌以铜绿假单胞菌和金黄葡萄球菌多见，死亡病例病理检查培养阳性率在 90% 以上。咳嗽是最常见的症状，起初为干咳，逐渐伴有痰声，黏痰多为脓性。大多数患者会发生鼻窦疾病。
（2）消化道表现：可在新生儿期起病，首发症状多为大便不成形、次数增多及体质量不增，或咳嗽伴呕吐。新生儿期 15% ～ 20% 发生胎粪性肠梗阻和腹膜炎，表现为腹胀、呕吐和胎便排出延迟。患儿常有大便次数多、量大，呈显著脂肪泻、有臭味，伴随体质量不增长、胰腺外分泌不足及吸收不良的继发现象，如低蛋白血症、水肿、营养不良性贫血、
生长发育迟缓、脂溶性维生素缺乏症、低脂血症及低胆固醇血症等，多达 12%的患儿发生胆石症。
（3）汗腺：由于皮肤中大量丢失盐，可造成盐缺乏，这些病人常出现低氯性碱中毒，皮肤上可出现“盐霜”，或皮肤上有咸味。
通乳器（4）泌尿生殖道：由于存在精子转运缺陷，95% 以上的男性患者不育，这些男性大多 Wolffian 管结构发育不完全，其中最常见的是输精管缺如。这些异常很可能反映了CFTR在这些结构的器官发生中起关键作用。所有存在先天性双侧输精管缺如且肺功能正常的男性中，近50%有2 个 CHTR突变，女性可出现停经，并随肺部疾病的加重而加重。
辅助检查:
（1）汗化钠检查：汗化钠≥60 mmol/L可确诊。汗液检测的方法是: 用毛果芸香碱电离子导 入法收集汗液，然后通过化学测定法检测其氯化物浓度。囊性纤维化基金会( CFF) 发表了关于诊断性汗液
检测的指南，操作不当可导致汗化物水平人为升高或降低，汗液收集量不足是常见问题，特别是在小
婴儿中。为了使检测有效，必须在 30 min 内收集至少75 mg 汗液( 或使用 Macroduct 系统至少收集 15 μl) 。低蛋白血症性水肿以及应用类固醇或托吡酯，可导致汗化物浓度的虚假降低。
（2）基因检测：作为一种已知基因明确的单基因遗传病，基因检测在其诊断中有至关重要的作用。由于其发病率较低，临床表现多不典型，汗液试验开展相对较少，基因检测对于中国的患者更加有意义。基因检测方法包括对已知的特异性突变进行检测以及进行 CFTR全基因测序两种。目前特定突变的检测多为高加索人种中的常见突变，美国大多数诊断实验室筛查至少 23 种最常见突变，采用的是一种由美国医学遗传学会( ACMG) 开发用于人筛查的组合，对于具有遗传多样性且致 CF 突变范围更广泛的中国，该组合敏感性较差; 既往关于中国人种的CFTR突变的报道多为少见突变，因此对于中国患者应选择CFTR全基因测序，这样可帮助到少见突变，甚至还可能发现新的突变。
(3) 鼻腔电位差测量：在大多数患者中，通过测量鼻腔跨上皮电位差可证实上皮氯化物分泌异常。该检测可提供CFTR功能障碍的支持证据，并且可帮助评估经汗化物检测和 DNA 检测不能确诊的患者。检测方法是: 利用放置在鼻腔中的电极，测量 3 状态下的电压: 基础状态下; 用阿米洛利灌注鼻腔以阻断钠转运后; 用含环磷酸腺苷激动剂的无氯化物溶液灌注鼻腔以刺激CFTR依赖性氯化物转运之后。存在 CFTR功能障碍的患者在基础状态下电位差很高，阿米洛利灌注后电位差的下降幅度大于对照组，并且对低氯离子-异丙肾上腺素灌注的反应极小。
（4）影像学：X 线片及 CT 检查的胸部特点为支气管阻塞、炎症及其一系列并发症。早期征象为肺普遍性肺气肿及弥漫性肺不张。可见支气管壁增厚、黏液栓塞、局部含气过多等征象。支气管扩张表现为散在性小囊状影。肺门淋巴结异常肿大。晚期出现肺动脉高压和肺心病，并可反复发生气胸。腹部可见扩张
的肠管、液平面及结节影。
（5）肺功能：早期肺活量减少，呼气中段流速降低。以后见潮气量减少，每分通气量减少，残气量及功
能残气量增加，肺顺应性下降，气道阻力加大。
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（6）其他检查 包括下气道分泌物的细菌培养分离等。
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