•400•毒理学杂志2020年10月第34卷第5期J Toxicol October2020Vol.34No.5中图分类号.R155.3文献标识码：A文章编号:1002-3127（2020）05-0400-05•实验研究•乙体氯氧菊酯亚急性染毒对小鼠脑组织谷氨酸代谢的影响 姜波2，王斌'，王晓'，彭楠I，和祯泉'，张瑞"
（1.宁夏医科大学颅脑疾病重点实验室，宁夏银川750004； 2.宁夏回族自治区固原市中医医院，宁夏固原756000； 3.宁夏医科大学公共卫生与管理学院，宁夏银川750004）
【摘要】目的探讨乙体氯鼠菊酯（P-CP）的亚急性神经毒性.为该类农药的中毒防治提供理论依据方法选取昆明种雄鼠40只，分为对照组和染毒组，每组20只。染毒组经I」灌胃5mg/kg-bw P-CP1次/d，连续30d，对照组给予等量溶剂。观察小鼠一般情况及体重.并应用分光光度法检测2组小鼠海马与颍叶皮质谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gin）水平、谷氨酰胺合成酶（GS）、谷氨酰胺酶（PAG）和谷氨酸脱竣酶（GAD）活性，应用Real-time PCR与Western blot法检测GLAST.GLT-1转录、翻译水平。结果乙体氯鼠菊酯染毒组小鼠偶见舔身、多动等症，未见死亡；2组小鼠体重均增加” 染毒组海马与额叶皮质Glu含量升高，Gin含量降低；海马与颍叶皮质GS活性降低.海马PAG活性升高、GAD活性降低；海马与颗叶皮质GLAST、GLT-1转录及翻译水平未见明显改变结论5mg/kg-bw3-CP亚急性染毒后可能通过扰乱谷氨酸代谢，导致兴奋性神经毒性，具体机制有待进一步研究。
【关键词】乙体氯報菊酯；海马；皮质；谷氨酸；谷氨酰胺
Subacute exposure to beta-cypermethrin caused the dysfunction of glutamate
metabolism in mice brain
JIANG Bo'2,WANG Bin1,WANG Xiao1,PENG Nan",HE Zhen-quan',ZHANG Rui1'3
(1.Key Laboratory of Cerebrocranial Disease,Ningxia Medical University,Yinchuan Ningxia750004,China；
2.Traditional Chinese Medicine Hospital of Guyuan,Guyuan Ningxia756000,China；
3.School of Public
Health and Management,Ningxia Medical University,Yinchuan Ningxia750004,China) [Abstract]Objective To investigate the neurotoxicity of beta-cypermethrin,and provide theoretical basis for the prevention and treatment of beta-cypermethrin poisoning.Methods Forty Kunming male mice were divided into control group and beta-cypermethrin group. Mice in beta-cypermethrin group were treated with5mg/kg*bw beta-cypermethrin by oral gavage daily for30days,and mice in control g
roup were gavaged with equivalent distilled oil.The general condition and bodyweight of mice were observed and recorded.The level of glutamate and glutamine and activities of glutamine synthetase,phosphate-activated glutaminase and glutamate decarboxylase in the hippocampus and temporal cortex of mice were evaluated by spectrophotometry while GLAST,GLT-1mRNA and protein levels were detected by Real-time PCR and Western blot.Results Mice in beta-cypermethrin group showed licking and hyperactivity occasionally,and there were no deaths.The bodyweights of the two groups both increased.Compared with the control ones,the mice in beta-cypermethrin group exhibited increased levels of glutamate and decreased levels of glutamine in both hippocampus and temporal cortex.Furthermore,the activities of glutamine synthetase in both hippocampus and temporal cortex were down-regulated compared with those of control ones.The activity of phosphate- activated glutaminase was higher while the activity of glutamate decarboxylase was lower in hippocampus of beta-cypermethrin treated mice. Conclusion Brta-cypermrthrin(5mg/kg*bw)may lead to excitatory neurotoxicity via disrupting glutamate metabolism,and its mechanism needed to further study.
[Key words]Beta-cypermethrin；Hippocampus；Cortex；(Hutamatr；Glutaminr
乙体氯氧菊酯（beta-cypermethrin,P-CP）是一种目前应用较为广泛的含有w氟基的拟除虫菊酯
基金项目：宁夏教育厅优秀青年教师培育基金项目（NGY2017087），宁夏自治区“十三五”重大科技项目（2016BZ07）.地方高校国
家级大学生创新创业训练计划（201710752011）
作者简介：姜波，住院医师，研究方向：食品卫生与神经损伤
通讯作者：张瑞，副教授•研究方向：食品卫生与神经损伤（pyrethroid,PD）类农药。PI）急性中毒时机体表现出对生物膜流动性、膜结合蛋白活性、信号转导及神经递质含量与释放的影响'-V o
谷氨酸（glutamate,Glu）是一种兴奋性神经递质，不能透过血脑屏障，脑内的Glu可由其前体谷氨酰胺（Glutamine,Gin）转化而成。Glu在谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase,GS）的催化下转变成Gin,Gin再
毒理学杂志2020年10月第34卷第5期J Toxicol October2020Vol.34No.5•401•
回到神经兀并在谷氨酰胺酶(phosphate activated glutaminase,PAG)的作用下重新生成Glu，形成Glu-Gln环路4-同时，Glu和丫-氨基「酸(-y-aminobutyric acid,GABA)是中枢神经系统中一对重要的兴奋性和抑制性神经递质，谷氨酸脱竣酶(glutamalr decarboxylase,GAD)正是催化Glu生成GABA的关键酶，o谷氨酸天冬氨酸转运体(glutamate and aspartate transporter,GLAST)，即兴奋性氨基酸转运体1 (exc
itatory aminoacid transporters1,EAAT1)与谷氨酸转运体-1(glutamate transporter-1,GLT-1)是体内重要的兴奋性氨基酸转运体.在维持细胞外Glu平衡中发挥重要作用。既往研究表明，40mg/kg-bw p-CP单次染毒可致小鼠Gin水平升高，而80mg/kg-bw0-CP单次染毒可致大鼠Glu水平升高、GS活力下降，表明p-CP 可通过影响Glu-Gln环路引起小鼠Glu代谢异常"切。目前的研究集中于对10-80mg/kg-bw P-CP的急性毒性研究，而本课题组预实验结果表明，5mg/kg-bw p-CP 亚急性染毒即可改变小鼠脑组织Glu.Gln水平鉴于海马神经元对化学损害的敏感性及颍叶皮质与海马在解剖学上的毗邻关系，本研究通过观察P-CP 亚急性暴露对小鼠海马和颍叶皮质Glu和Gin水平，与Glu代谢相关的酶类活性，及GLAST与GLT-1两种Glu转运体的转录与翻译水平的影响，探讨p-CP的亚急性神经毒性，为该类农药的亚急性食源性中毒防治提供理论依据。
1材料与方法
1.1试剂与仪器市购P-CP(河南省周口沈丘县农药厂)。考马斯亮蓝、牛血清白蛋白、购自美国Sigma 公司。谷氨酸试剂盒、谷氨酰胺试剂盒购自南京建成公司。K2SO4,EDTA、Tris、Glu、5'-磷酸毗哆醛JritonX-100等购自美国Sigma公司；GLAST.GLT-1一抗购自美国Santa Cruz公司，二抗试剂盒购自武汉博士德试剂公司；KOH、HC104和甘油等常规试剂购自国药集团化学试剂有限公司。
Multiskan MK3酶标仪(美国Thermo公司),6K15冷冻离心机(德国SigmaGer公司).UV-2100紫外可见分光光度计(日本Shimadzu公司)。
1.2动物分组及处理健康成年昆明种雄鼠40只，体重18-22g。按体重随机分为对照组与P-CP亚急性染毒组，每组20只。染毒组小鼠经口灌胃5mg/kg-d 0-CP，连续30d，对照组给予等量溶剂；实验期间，小鼠自由摄食饮水干预结束后，乙瞇麻醉处死.取脑组织，分离海马与颛叶皮质，每组10只小鼠的海马与额叶皮质分别用于测定Glu,Gin水平，GS、PAG及GAD 活性，另10只小鼠的海马与颍叶皮质用于测定GLAST与GLT-1转录、翻译水平。实验动物购于宁夏医科大学动物中心，并于屏障环境饲养，环境温度(22±2)t，相对湿度55%±10%，明暗各12h，自由摄水。动物生产与饲养许可证号为SYXK(宁)2015-0001；本研究经宁夏医科大学实验中心动物伦理委员会批准，批准文号2017-152。
1.3检测指标及方法
1.3.1一般状况：观察记录小鼠体重及行为学表现。实验结束时测定小鼠体重，处死后分离全脑，称重并计算脑体比。脑体比=脑重(mg)/体重(g)。
1.3.2组织蛋白含量的测定：采用考马斯亮蓝法测定脑组织中蛋白的含量。
1.3.3Glu,Gin水平：按照Glu试剂盒、Gin试剂盒说明书采用分光光度法进行Glu.Gin含量的测定，检测结果分别以每g蛋白的样品中Glu的微摩尔数和Gin 的毫摩尔数表示。
1.3.4GS、PAG、GAD活性：按照GS试剂盒说明书采用分光光度法进行GS活性的测定，结果以每mg
蛋白样品中的GS酶活性单位表示。用预冷的磷酸盐缓冲液(PBS)匀浆液(内含EDTA、Tris-HCl,pH=7.8)将脑组织制成10%匀浆液，参照文献测定脑组织PAG活性何。结果以p.mol/(min•mg用20mmol/L PBS (pH=7.2)将脑组织制成10%匀浆液，参照文献测定脑组织GAD活性结果以p.mol/(min•mg pro)表示。
1.3.5GLAST,GLT-1mRNA水平：提取2组小鼠海马及颍叶皮质总mRNA，采用实时定量PCR法，以/3-Actin为内参检测GLAST、GLT-1mRNA相对水平。P-Actin弓I物为：5，-CATCCGTAAAGACCTCTATGCCA AC-3，和5,-ATGGAGCCACCGATCCACA-3,；GLAST弓|物为：5，-CCAAAAGCAACGGAGAAGAG-3，和5f-ATGA CAGCAGTGACCGTGAG-3，；GLT-1弓I物为：5-TGCT GCAAGCGCTCATCAC-3，和5，-GCGTTT(；TCCACACCA TTGTTC-3'。反应体系20(xl：±下游特异性引物各0.8|xl、SYBR®Premix Ex TaqTM U10卜1、灭菌蒸憾水6“1和Rox Reference Dye II(50x)0.4|xl Q反应条件为：94紀预变性3min；94七变性30sec；引物52X.复性1min:72七延伸1min；35个循环；72七延伸10min o
1.3.6GLAST,GLT-1蛋白水平：提取2组小鼠海马及颛叶皮质总蛋白，以10%SDS-PAGE电泳分离，转
・ 402 •
毒理学杂志 2020 年 10 月第 34 卷第 5 期 J Toxicol October 2020 Vol. 34 No. 5
膜并封闭后一抗孵育（小鼠抗GLAST 单克隆抗体1 : 200、鼠抗GLT-1多克隆抗体1 : 200、鼠抗0-ACTIN 单 克隆抗体1 : 200），二抗孵育后ECL 显并分析图像。
1.4统计学方法计量资料实验结果用均数士标准
差（工士S ）表示，用SPSS 19. 0统计软件进行单因素方 差分析，检验水准a = 0. 05
2. 2 两组小鼠脑组织Glu 和Gin 水平 由图2可见,
与对照组相比,P-CP 染毒组海马与颍叶皮质Glu 含量
均升高，（；ln 含量均降低（P<0. 05）
2结果
2. 1 一般状况实验组小鼠偶见舔身、多动等症状, 未见死亡。由图1可见，两组小鼠体重均有一定程度
增加.两组小鼠体重与脑体比差异无统计学意义
（P>0. 05）。
(0d
w o u
三三=)
菊酯组
注：与对照相比./><0 05； n=10o
(OKI
m-OUIU
二
u c
3220
删26拴242230280
5 10 15 20 25 30染毒时间（d ）
钢球级配■对照组
15.012.09.06.03.00.0
对照组雜評图2两组小鼠海马、颍叶皮质中Glu 与Gin 靑量
2.3 两组小鼠脑组织GS.PAG 及GAI ）活性 两组小 鼠海马与额叶皮质GS.PAG 及GAD 活性见图3。与
对照组相比.0-CP 染毒组海马与额叶皮质GS 活性均 降低（P<0.05）。与对照组相比.p-CP 染毒组海马
PAG 活性升高（P<0. 05）,1®叶皮质PAG 活性差异无
miad530统计学意义（P>0.05）。p-CP 染毒组海马CAD 活性
低于对照组（P<0. 05）.两组小鼠颍叶皮质GAD 活性
差异无统计学意义（P>0. 05 ）。
)()
4
图1两组小鼠体重脑体比（n = 20）
o
o o
o o o 3 2 1 (0d M
E 'e S
D o开关信号
'海马■颍叶皮质
.5.O .5O 2.L
L o.
(0d RublHUsoll
表贴式永磁同步电机H.
o v d
海马■颛叶皮质
对照组乙体氯氤菊酯组
图3 两组小鼠海马、额叶皮质中GSTAG 和GAI ） n
2.4 两组小鼠脑组织GLAST 、GLT-1 mRNA 与蛋白水
平两组小鼠海马与颍叶皮质GLAST 、GLT-1 mRNA
与蛋白水平见图4。与对照组相比，0-CP 染毒组海马
海马
IM
故W 友«
T n D
■海马
5 0 5 0
J J O -0.
0 O o.o (0d MULlnlu 、o u n 15v £>
5 o 2 2海马■额叶皮质
与颍叶皮质GLAST.GLT-l mRNA 与蛋白水平差异无 统计学意义（P>0. 05）。
跚故來
友疋
-J 迴
h s v
-
催化剂评价j d
5o
5
10.o
海马
事海马■颍叶皮质
堀故來友兵口迦T
n D
对照组 乙体氯鼠菊酯组
图4 两组小鼠海马、颍叶皮质中GLAST 与GLT-1 mRNA 与蛋白水平（"二10
）
毒理学杂志2020年10月第34卷第5期J Toxicol October2020Vol.34No.5•403•
3讨论
PD类农药是一种新型仿生农药，因其有广谱、高效、低毒和低残留的特点而在农牧业生产过程中普遍应用。国内外研究发现，蔬菜水果等农产品中的除虫菊酯杀虫剂的残留物是其人暴露的重要来源
因PD中毒时主要表现为中枢神经系统症状，其神经毒作用机制一直是该类药物毒性研究的热点。
研究表明PD染毒可能导致小鼠行为学、体重、脑体比变化。以8mg/kg-bw氯氧菊酯连续灌胃8周龄昆明种小鼠，染毒第4周时可观察到小鼠静息期震颤、体重减轻及脑体比降低；以3.6mg/kg-bw氧菊酯灌
胃8周龄昆明种小鼠，染毒第4周时出现轻微行为学表现，未见体重与脑体比明显变化〔“)。以0.05、0.5和5mg/kg-bw氧戊菊酯腹腔注射出生第3天ICR小鼠，隔天1次，连续6次，仔鼠体重、脑重、脑体比未见明显变化M。本研究中，经口灌胃5mg/kg•bw•d P-CP 30d，偶见成年期小鼠岀现舔身、多动等症状，未见其体重、脑体比明显变化。可见不同PD种类(包括同分异构)、给药方式及动物年龄可能影响PD的毒作用。
Glu与Gin的平衡是P-CP毒作用的可能机制。既往研究中PD类农药致中枢神经系统Glu水平的影响存在不一致的情况。150mg/kg-bw漠氧菊酯经腹腔注射染毒1h后成年SD大鼠脊髓中Glu浓度明显升高；10、20和60mg/kg-bw三氟氯氤菊酯经腹腔注射单次染毒1h后大鼠海马细胞外液中Glu水平明显降低，而10、20和60mg/kg-bw丙烯菊酯单次腹腔注射1h后大鼠海马细胞外液中Glu水平先升高后降低；20mg/kg-bw氧戊菊酯单次灌胃染毒后免疫组化染显示大鼠大脑皮层、海马、纹状体等部位Glu阳性细胞数目减少，推测为Glu过度释放所致；20,40和80mg/kg-bw3-CP单次灌胃染毒1h后大鼠脑组织Glu水平随染毒剂量的增加而逐渐增加，而相同剂量3-CP单次染毒1、2和4h后小鼠脑组织中Glu水平均未见明显改变[6'12-18'201o本研究中，5mg/kg•bw•d P-CP经口灌胃30d,p-CP染毒组海马与颖叶皮质Glu 含量均升高。关于Gin,20.40和80mg/kg-bw p-CP 单次染毒1h后大鼠脑组织其水平无明显变化。本研究中.P-CP染毒组海马与颍叶皮质Gin含量均降低。因此，不同PD种类、给药方式、动物种属、染毒剂量与时间、取材部位等均可能对Glu与Gin水平有影响，从而影响PD类农药的兴奋性毒作用。
Glu代谢受GS、PAG、GAD调节。20、40和80mg/kg-bw P-CP单次灌胃染毒2h后小鼠脑组织GS.PAG和GAD活性未见明显改变；3h后小鼠脑组织GS活性降低，PAG活性升高；80mg/kg P-CP单次染毒1h后大鼠脑组织GS活性降低“切。本研究中，5mg/kg•bw•d[3-CP经口灌胃30d，小鼠海马与颍叶皮质GS活性均降低，海马PAG活性升高、GAD活性降低。上述结果提示,3-CP的剂量、染毒时长可能影响脑组织内GS、PAG和GAD活性，进而影响Glu水平。
GLAST与GLT-1是2种重要的Glu转运体，主要清除细胞外Glu o既往研究表明80mg/kg-bw p-CP 单次染毒后4h未见GLT-1mRNA水平明显改变⑼。本研究也未发现经口灌胃5mg/kg•bw・d P-CP30d可导致小鼠海马与颛叶皮质GLAST与GLT-1水平。因此，5mg/kg-bw p-CP亚急性暴露可能通过影响Glu 代谢而非转运导致兴奋性毒作用。
综上所述，5mg/kg-bw P-CP亚急性染毒后可能通过降低小鼠海马与颍叶皮质GS活性、提高海马PAG.GAD活性，进而降低小鼠海马与额叶皮质Glu、Gin水平，导致兴奋性神经毒性。这一作用还可能与Na+-K+-ATP酶活力、GABA水平及GABA转运有关，具体机制有待进一步研究。
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