2020年7月6日，美国约翰霍普金斯大学医学院肿瘤系Sidney Kimmel综合癌症研究中心的Jonathan D. Powell教授课题组在Nat Rev Cancer上发表了题为“Metabolism of immune cells in cancer”的综述 ，试图阐明癌细胞代谢和免疫代谢之间相互作用。作者认为通过了解包括对癌症的免疫反应在内的各种细胞的不同代谢需求，可以选择性调节免疫细胞功能，并对癌症和免疫新陈代谢的评估，进而揭示新陈代谢的窗口并进行干预。
摘要
免疫检查点的封闭和过继细胞疗法的成功，使免疫疗法成为癌症的成熟手段。细胞代谢已成为癌细胞和免疫细胞维持活力和功能的关键因素。为了维持肿瘤间庞大的合成代谢需求，肿瘤采用了与普通体细胞不同的代谢机制。这种代谢方式可以导致肿瘤微环境呈酸性，低氧，和/或耗尽了免疫细胞所需的关键营养物质。在这种情况下，肿瘤代谢本身就可以限制免疫检查点对肿瘤细胞的破坏。由于我们对免疫细胞代谢和癌症代谢的理解在过去十年中逐渐加深，我们希望能够阐明癌细胞代谢和免疫代谢之间相互作用。尽管有些代谢过程似乎是癌症和免疫细胞应答的基础，但代谢异质性和可塑性可能有助于区分两者。因此，了解包括
对癌症的免疫反应在内的各种细胞的不同代谢需求，可以选择性调节免疫细胞功能。对癌症和免疫新陈代谢的评估可以揭示新陈代谢的窗口并进行干预。
前言
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过去几十年的研究表明，激活的免疫细胞可以利用多条代谢途径帮助癌细胞生长（图1）。这种代谢适应的融合使肿瘤微环境（TME）中的癌细胞和免疫细胞进行营养竞争。然而，我们发现癌细胞与免疫细胞的代谢程序之间以及不同免疫细胞之间存在根本差异。了解这些差异可以为发现针对新陈代谢开展肿瘤提供支持。
遥控大脚车图1：TME中的癌细胞代谢和异常
癌细胞具有上调葡萄糖的糖酵解分解代谢，形成乳酸盐的能力，即使在氧气充足的条件下（有氧糖酵解），该效应被称为“ Warburg效应”，也被认为是恶性肿瘤的标志。现在人们越来越清楚地认识到，癌症的代谢也具有异质性，癌细胞可以参与各种代谢程序以满足生长和增殖的需求，除有氧糖酵解之外，线粒体呼吸也至关重要。我们可以发现具有高代谢活性的癌细胞（图1）会对TME产生深远的影响，导致营养物质消耗，缺氧，酸性和代谢 产物的产生，这些代谢产物在浓度过高下可能具有毒性。来自TME的大量葡萄糖通过有氧糖酵解代谢，产生大量的乳酸和H +，从而降低了肿瘤内的pH。也就是说，产生乳酸的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之间的平衡可能取决于缺氧的程度，缺氧的程度在TME中既可以是异质的，又可以是广泛的。值得注意的是，在中度低氧区域，线粒体呼吸产生的CO2被细胞外碳酸酐酶水合，形成HCO3-和H +。因此，氧化代谢可能是TME中细胞外酸化的重要且易被忽视的来源。
最近的免疫疗法包括免疫检查点的抑制与过继细胞疗法（CAR T)在肿瘤免疫中得到广泛应用。例如，黑素瘤细胞中糖酵解代谢的增加与对过继性T细胞疗法和免疫检查点的抗性相关。其他研究表明，肿瘤细胞上的免疫检查点（包括PD1和B7-H3）发出的信号导致TME中的葡萄糖消耗增加。有趣的是，实际上肿瘤酸化的直接结果就是诱导了免疫抑制检查点相关途径。此外，免疫检查点的阻断可以抑制肿瘤细胞的糖酵解，恢复TME中的葡萄糖，并允许T细胞糖酵解和细胞因子的产生。最近的一些研究表明，针对肿瘤固有代谢的特定方面，例如六胺生物合成途径（HBP）或谷氨酰胺代谢，可以促进免疫反应并使肿瘤获得对免疫检查点封闭的敏感性。
由于免疫已成为肿瘤的支柱，因此深入了解浸润性免疫细胞与癌症之间的代谢依赖性变得越来越重要。本综述旨在讨论以下基本问题：哪些代谢程序对于参与癌症免疫应答的细胞亚至关重要；这些代谢程序在TME中如何受到干扰；TME中代谢紊乱对当前免疫的影响；以及如何利用代谢干预措施来增强抗肿瘤免疫反应。锅炉吹管
宠物清洗机肿瘤免疫微环境
癌细胞所特有的高代谢途径（图1）对TME中营养成分等影响较大，并可能对免疫反应产生关键影响。癌细胞的高代谢活性和TME中紊乱的脉管系统都可以导致营养物质的缺乏和低氧微环境，在癌细胞与浸润的免疫细胞之间建立代谢竞争。在小鼠模型中，抗肿瘤CD4 + T细胞的葡萄糖摄取和效应功能与癌细胞的糖酵解活性成反比。此外，对来自TCGA的黑素瘤患者的转录组分析显示，效应T（Teff）细胞基因，例如CD40lg和IFNG，与HK2（糖酵解通路的限速酶）表达呈反相关。在TME细胞内活跃的代谢程序也可能导致某些代谢产物的毒性浓度增加。TME中已报道了腺苷，犬尿氨酸，鸟氨酸，活性氧（ROS）和钾的水平升高，以及酸中毒增加都会在抑制抗肿瘤免疫反应方面产生深远影响。
TME的免疫环境由一系列不同的细胞类型构成（表1）。效应细胞执行细胞杀伤功能，无
论在天然免疫还是适应性免疫反应中。在适应性免疫反应中的抗肿瘤细胞包括CD4 +和CD8 + Teff细胞，它们通过不同机制杀死癌细胞。CD8 + Teff细胞通过诱导凋亡和细胞因子分泌直接杀死肿瘤细胞中。CD4 + T细胞包含许多细胞亚。其中一些细胞亚（如Th1）也具有显着的抗肿瘤活性。这些抗肿瘤CD4 + T细胞（CD4 + conv）与免疫抑制性CD4 + T细胞（Treg）不同。尽管CD4 + conv细胞可能参与直接杀死肿瘤细胞，但它们主要通过细胞因子分泌和协助CD8 + T细胞活化来促进抗肿瘤免疫。抗肿瘤CD4 + conv T细胞与CD8 + Teff细胞具有相同重要的代谢特征。尽管就抗肿瘤免疫性而言，B细胞的研究较少，但B细胞也可能在TME中发挥效应作用。重要的是，作为适应性免疫系统的一部分，T细胞和B细胞会产生记忆细胞，这些记忆细胞在感染或肿瘤反应消退后会持续很长时间。CD8 +记忆T细胞（T mem）是长期肿瘤控制的关键。先天细胞，例如自然杀伤（NK）细胞和炎性巨噬细胞，也具有关键的抗肿瘤效应功能。TME内还有免疫抑制细胞，包括CD4 + FOXP3 + Treg细胞，髓样抑制细胞（MDSC），抗炎巨噬细胞和一些B细胞亚。抗原呈递细胞，例如肿瘤内树突状细胞（DC），在维持TME内的适应性免疫反应起重要作用。
表 1 肿瘤微环境中的细胞组成
抗肿瘤反应的代谢
抗肿瘤效应T细胞的葡萄糖代谢
CD4 + conv和CD8 + Teff细胞形成了抗肿瘤免疫反应的关键细胞。幼稚的T细胞在识别抗原提呈和共刺激因子的信号后，可以进行增殖以及代谢。尽管许多早期研究说明有氧糖酵解的上调是T细胞活化的标志，但现研究表明三羧酸（TCA）循环代谢和OXPHOS上调也是CD4 + conv和CD8 + T细胞活化的关键。尽管TCA循环代谢在激活后24 h内被上调，但有氧糖酵解上调更为迅速，发生在激活后6 h内。
MYC和缺氧诱导因子1（HIF-1）的转录活性均受T细胞活化而上调，并促进代谢重编程。值得注意的是，尽管HIF-1调节缺氧反应的代谢，但在缺氧条件下，其活性也会因响应T细胞活化而被诱导。MYC和HIF-1的转录活性导致编码促进糖酵解的酶（例如丙酮酸激酶（PKM1），己糖激酶2（HK2）和GLUT1）相关基因的表达上调。糖酵解途径中来自近端代谢产物的途径也是T细胞活化和功能的组成部分（图1）。磷酸戊糖途径（PPP）代谢6-磷酸葡萄糖生成NADPH和5-核糖。在CD4 + T细胞激活后，进入PPP的葡萄糖显着增加。PPP是NADPH的主要细胞来源，也是新激活的CD8 + T细胞中脂肪酸和质膜合成所必需。
NADPH对于REDOX稳态在增殖哺乳动物细胞中也至关重要。激活的T细胞中的ROS水平需要进行精细调节。尽管失调的ROS水平可能具有毒性，但ROS在Teff细胞活化中起着重要作用，已被证明可促进CD4 +和CD8 + T细胞中NFAT依赖性的IL-2表达。另一条起源于早期糖酵解反应的途径是HBP，是糖基化底物的主要细胞来源，它可介导多种蛋白质，包括稳定性，运输以及功能作用。HBP依赖于葡萄糖和谷氨酰胺的代谢，并且对它们发生反应。由HBP产生的主要底物UDP-GlcNAc对于效应CD4 +和CD8 + T细胞的扩增和功能至关重要。最后，丝氨酸-甘氨酸-一碳途径使细胞能够生成用于叶酸循环的丝氨酸，甘氨酸，NADPH和一碳单位。Teff细胞的增殖和功能在体外和体内都取决于丝氨酸的充分代谢（图1）。
js防水涂膜未代谢为乳酸或通过糖酵解途径代谢的葡萄糖碳对Teff细胞中的TCA循环有重要作用6（图1）。在高度增殖的细胞中，TCA循环的中间体被迅速消耗，以作为广泛的生物分子合成的基础，这一过程称为 cataplerosis。例如，柠檬酸盐可以输出到细胞质中以再生成乙酰辅酶A，用于脂质和胆固醇的合成，这两者对于在增生的Teff细胞中产生细胞膜至关重要。像癌细胞一样，Teff细胞具有高度增殖能力，并上调特定的糖酵解程序，包括有氧糖酵解，PPP，HBP和TCA循环，以实现大量的细胞分裂和效应功能。
TME中的T细胞和葡萄糖受限
TME中的葡萄糖受限会明显影响T细胞反应。例如，低葡萄糖条件（0.1μmM）抑制了T细胞中糖酵解中间体磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的生成，从而破坏了体外钙依赖性NFAT信号传导。与对照相比，降低生长培养基中的葡萄糖浓度可以抑制细胞外酸化率，增加耗氧率，减弱mTOR信号传导并抑制两者的效应功能。降低的mTOR复合物1（mTORC1）信号干扰Teff细胞分化，并且在CD4 + T细胞的情况下有利于免疫抑制性Treg细胞的发展。有趣的是，在CD8 + T细胞中，雷帕霉素对mTOR的阻滞促进了Tmem细胞的分化，这可能在维持抗肿瘤反应中发挥重要作用。与对照培养基相比，葡萄糖的下降抑制了Teff细胞中关键效应分子干扰素-γ（INFγ），IL-17和颗粒酶B的产生。原发性卵巢癌细胞条件下培养基中的葡萄糖限制导致microRNA介导的组蛋白甲基化酶EZH2的抑制，导致NOTCH信号减少，细胞因子产生受到抑制以及Teff细胞活力降低。
在共培养实验增加小鼠肉瘤细胞的糖酵解能力，可以导致CD8 + T细胞效应功能受到抑制。同样，与野生型肿瘤相比，在小鼠模型中，植入过表达Hk2的黑素瘤细胞抑制了CD4 + T细胞的抗肿瘤效应功能和体内反应。此外，黑素瘤和非小细胞肺癌患者肿瘤样
品中糖酵解相关基因的表达与T细胞浸润呈负相关。我们也可以通过直接操纵T细胞代谢来实现新陈代谢平衡。例如，与对照相比，在黑素瘤中肿瘤特异性CD4 + T细胞中糖酵解酶PEP羧激酶的过表达可以改善抗肿瘤反应。
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