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摘要：⽬的构建养胃颗粒浸膏的物理指纹图谱，建⽴其质量⼀致性评价⽅法。⽅法构建由密度、pH 值、固含量、表⾯张⼒、接触⾓、平均粒径、电导率、动⼒黏度8 个物理参数组成的物理指纹图谱，基于物理指纹图谱进⾏⼀致性评价，结合多元统计分析⽅法进⾏统计分析及异常样品判断。结果17 批次养胃颗粒浸膏的物理指纹图谱存在差异，主要体现在平均粒径、电导率和动⼒黏度3 个指标上；经主成分分析得出物理参数间的相关性关系，由DModX 控制图诊断出1 批异常样品，贡献图分析得到异常波动原因。结论构建了养胃颗粒浸膏的物理指纹图谱，展现了浸膏的物理质量属性及其差异，证明基于物理指纹图谱的养胃颗粒浸膏质量⼀致性评价⽅法的可⾏性。 中药颗粒剂是在汤剂和糖浆剂的基础上发展起来的⼀种现代新剂型，具有吸收快、显效迅速、⽅便保存等优点，还可以通过薄膜包⾐来达到提⾼药物稳定性、掩盖某些中药的不适⽓味和缓释的⽬的 [1]。其中，制粒是中药颗粒剂制备的关键步骤，转移⼯序少、操作强度低的流化床⼀步制粒技术则成为中药颗粒剂常⽤的制粒⽅法之⼀[2]。该法通过雾化的黏合剂液滴将处于流化状态的物料聚结成⽬标颗粒，可以通过选择合适的物料、调整制粒过程中的⼯艺参数达到⽬标颗粒的质量要求。
养胃颗粒处⽅包括炙黄芪、党参、⽩芍、⽢草、陈⽪、⾹附、乌梅、⼭药8 味药材。在养胃颗粒的制备过程中，陈⽪提取挥发油后的药渣备⽤，其余7 味加⽔煎煮2 次，第2 次煎煮时加⼊陈⽪药渣，滤过，合双层pcb板
并2 次煎煮滤液，静置，取上清液浓缩⾄相对密度为1.25 ～1.30 （60 ℃）的清膏即为养胃颗粒浸膏[3]，养胃颗粒浸膏与药⽤辅料共同进⾏制粒即可获得养胃颗粒产品。
⽬前，流化床⼀步制粒技术已经应⽤于养胃颗粒的⽣产，养胃颗粒浸膏则是养胃颗粒流化床制粒⼯艺中黏合剂的主要物料组成。然⽽，作为流化床制粒的主要物料，养胃颗粒浸膏在《中国药典》2020 年版中仅以浓缩液的相对密度作为制备标准，⽽众多的研究⽂献表明，除了密度外，液体的其他理化性质同样影响喷雾或者流化床制粒过程。例如，喷雾参数保持不变的情况下，液体黏度、表⾯张⼒的不同导致喷雾形成的液滴⼤⼩存在差异[4-5]，进⽽影响液滴与颗粒碰撞后的状态，最终影响颗粒质量；在流化床制粒过程中，黏合剂的pH 值以及成分的差异导致产品颗粒的形态及粒径不同[6]，黏合剂与粉末的接触⾓衡量液体对固体表⾯的润湿⾏为，决定液滴与粉末的结合⽅式来影响颗粒性质[7]。另外，有关静电雾化的研究⽂献中，液体电导率是影响喷雾液滴的重要性质之⼀[8]，⽽在流化床制粒过程中，颗粒- 颗粒、颗粒-壁⾯间的摩擦和碰撞过程中发⽣电荷转移，产⽣了静电场[9]，电导率不同的黏合剂产⽣的液滴在静电场中可能受到不同的影响，进⽽产⽣液滴与颗粒结合过程的差异。密度虽然是液体质量的重要参数，但是⽆法反映液体成分及其他性质的变化。
在养胃颗粒的实际⽣产过程中，获取的不同批次浸膏密度差异较⼩，固含量存在⼀定的波动，由于缺乏更多有效的浸膏性质表征，⽆法了解因原材料以及批次间提取浓缩操作差异⽽导致的其他性质的变化，这些尚未明确的性质差异导致流化床制粒⼯艺的不稳定，⽆法形成过程知识，使制粒⼯艺很⼤程
度上依赖于操作⼈员的经验。养胃颗粒浸膏的质量稳定是保证制粒⼯艺稳定的重要前提，其质量评价⽅法需要进⼀步的补充完善。本实验针对养胃颗粒浸膏的质量评价⽅法进⾏了探索研究。
物理指纹图谱是⼀种在粉体物理性质的综合表征中⼴泛应⽤的评价系统[10]，已经在中药粉体、药⽤辅料、制剂成型过程质量评价和制剂处⽅设计中进⾏了较为⼴泛的研究[11]，在中药注射液的质量评价中也有应⽤研究，如⽣脉注射液[12]、热毒宁注射液[13]、参附注射液[14]，但在中药浸膏质量⼀致性评价中的应⽤研究很少。因此，本研究将物理指纹图谱应⽤于养胃颗粒浸膏的质量⼀致性评价中，以便为后续制粒⼯艺研究中有关浸膏关键质量属性筛选以及实现浸膏质量控制提供了⼀定的依据。
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AB204-N 电⼦天平，Mettler Toledo 仪器有限公司；S40 SevenMulti pH 计，Mettler Toledo 仪器有限公司；DDBJ-350便携式电导率仪，杭州齐威仪器有限公司；NDJ-8SN 数字黏度计，上海精密科学仪器有限公司；DropMeter A-100P 接触⾓表⾯张⼒测量仪，海曙迈时检测科技有限公司；HY-12 ⼿动粉末压⽚机，天津天光光学仪器有限公司；Nano-S90激光粒度分析仪，英国马尔⽂仪器有限公司；IBAO-250 ⿎风⼲燥箱，施都凯仪器设备（上海）有限公司；DF-101SA 集热式恒温磁⼒搅拌器，杭州惠创仪器设备有限公司。糊精，海盐六和药业有限公司；养胃颗粒浸膏，正⼤青春宝药业有限公司，17 个批次，编号S1 ～S17 。
siv 0112⽅法与结果
2.1养胃颗粒浸膏关键物理质量属性的筛选与表征
通过前期对⽂献的挖掘与分析以及养胃颗粒流化床制粒过程的经验知识，共确定8 个养胃颗粒浸膏的关键质量属性。参考《中国药典》2020 年版以及相关⽂献资料对其进⾏测定，筛选指标及检测⽅法具体如下。
2.1.1密度（ρ）是物质的特性之⼀，表⽰特定体积内质量的度量，与物质的种类、含量相关。实验采⽤质量体积法进⾏测定。
2.1.2pH 值（pH ）表征液体中的氢离⼦活度，黏合剂的pH 值会影响制粒产品的形态，因此不同批次浸膏应保持pH 值相近，减少其对制粒产品的影响。实验使⽤pH 计进⾏测定，测定前采⽤标准缓冲液校正仪器。
2.1.3固含量（SC ）⽤于计算不同批次浸膏后续制粒辅料⽤量的指标，反映浸膏液体中固体物质的多少。实验采⽤烘⼲法测定。
2.1.4表⾯张⼒（γ）液体本⾝的⼀种性质，由液体种类决定，影响喷雾液滴尺⼨⼤⼩，液滴⼤⼩与粉末粒径的⽐例决定了润湿成核的机制，进⽽影响形成颗粒的⼤⼩。实验使⽤接触⾓表⾯张⼒测量仪以
悬滴法测定[15]，选择适当尺⼨的针管形成⼀个悬滴，并设置液滴相和周围环境相密度值、地⼼引⼒常数以及成像放⼤倍数等参数后，拍照计算即可获得表⾯张⼒的计算结果。
2.1.5接触⾓（θ）⼀液⽓界⾯碰到⼀固体表⾯时，⼆者在接触⾓界线上形成的夹⾓即为接触⾓，由固体和液体的双⽅属性决定，是表⾯物理化学的重要参数之⼀，衡量液体对固体表⾯的润湿⾏为，决定了液滴在粉末表⾯的扩散⾏为，直接影响获得颗粒的脆碎性和堆积特性[7]。实验使⽤接触⾓表⾯张⼒测量仪以座滴法测定[16]，以糊精粉末压成的表⾯平整的糊精⽚作为固体样品⾯置于仪器样品台上，推动注射器⾄针管的端⼝形成⼀指定体积的悬滴，通过接触将液滴转移⾄固体样品⾯，完成转移后进⾏测量计算，即可获得接触⾓。
2.1.6平均粒径（d ）反映浸膏中不溶性颗粒⼤⼩的指标，过⼤会引起喷的堵塞，导致制粒失败。⽤去离⼦⽔将浸膏稀释5 倍，测定前将稀释液颠倒混匀后倒⼊⽐⾊⽫中，使⽤激光粒度分析仪进⾏测定，即可获得平均粒径。
2.1.7动⼒黏度（µ ）流体对流动产⽣阻抗能⼒的性质，是影响喷雾特性的重要液体质量属性，其⼤⼩直接影响喷雾液滴⼤⼩，进⽽影响形成颗粒⼤⼩。使⽤NDJ-8SN 数字黏度计进⾏测定，将约30 mL 待测浸膏倒⼊夹套中，以3 号转⼦，在12 r/min 转速下测定60 min ，稳定后的黏度⽰数即为动⼒黏度。
2.1.8电导率（σ）反映溶液内含溶质盐或其他可以分解为电解质的物质，电导率不同的黏合剂产⽣的
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喷雾液滴在流化床产⽣的静电场中受到的影响作⽤可能会影响液滴与颗粒的结合过程。浸膏的电导率采⽤电导率仪测定，按照电导率仪的使⽤说明书对仪器进⾏校正并进⾏温度补偿，将铂⿊电极浸⼊待测浸膏溶液中，待⽰数稳定后读取数据，乘以相应的电极常数，即得到浸膏的电导率。
各指标检测之前，将17 批次浸膏样品⾃冷藏室取出，于室温环境下静置2 h ，浸膏温度平衡⾄25 ～26 ℃后，上下颠倒混匀之后取样进⾏检测，取重复检测数据的平均值作为检测结果，如表1 所⽰。
2.2 物理质量指标的标准化转换
由于物理质量指标数值、量纲之间存在差异，直接分析会影响评价结果的准确性，因此，根据药典标准以及浸膏性质检测的先验知识确定了各物理属性的可能数值范围，对各指标测量结果进⾏标准化处理⾄同⼀尺度，将转换后的数值控制在0～10[12]，各指标数据范围及标准化转换公式如表2所⽰。各批次浸膏的检测数据标准化转换后的结果如表3所⽰。
2.3 物理指纹图谱的构建
按照“2.2 ”项将每个物理质量指标进⾏标准化⾄同⼀尺度，即0 ～10 ，当上述8 个物理指标的标准化值均为10 时，⽤线段将各指标值连接起来形成正⼋边形，然后将每个测定的物理指标的标准化转换值连
接起来，构成不规则⼋边形，即构成养胃颗粒浸膏的物理指纹谱，样品S1 的物理指纹图谱如图1 所⽰。构建的物理指纹图谱可以直接显⽰出浸膏的各检测指标的⽔平。
2.4物理指纹图谱的应⽤评价锂电池注液机
物理指纹图谱可⽤于浸膏批次间质量⼀致性的评价[12,17-18]，评价⽅法包括直观评价法和相似度评价法。直观评价法是将各批次浸膏的物理指纹图谱叠加，如图2 所⽰，可以直观地展⽰不同批次浸膏在各质量指标上的相似或差异程度。由叠加物理指纹图谱可以看出，此17 批次浸膏的ρ、γ指标⽔平较为集中，SC 、θ指标⽔平存在较⼩的差异，⽽µ 、d 、σ指标⽔平差异较⼤，此3 指标⽔平最⾼和最低的
浸膏分别为样品S2 、S16 、S6 和样品S9 、S5 、S5 。
基于养胃颗粒浸膏物理指纹图谱，将各批次间的浸膏物理指纹图谱进⾏相似度分析，从整体⾓度评价批次间的相似性。采⽤Origin 软件计算养胃颗粒浸膏批次间的Pearson 相关系数，相似度绝对值越接近1 表明浸膏的物理性质越相近（表4 ）。养胃颗粒浸膏物理指纹图谱的相似度分析结果显⽰，样品S16与其他16批次浸膏的相似度均低于0.45，样品S2、S6 、S9 分别与其他16 批次浸膏的相似度均低
于0.90 ，样品S5 则与除样品S1 之外所有批次浸膏的相似度低于0.90，这表明此5 批次浸膏的综合性质与其他批次相⽐存在较⼤差异。此外，样品S16 的密度数值为1.271 5 g /mL ，与密度值在1.270 0 ～1.280 0 g /mL 内的其他批次（S7 、S9 ～S11 ）浸膏进⾏相似度对⽐发现，样品S7 、S10 、S11 相互之间相似度为0.90 ～0.95 ，但样品S9 、S16 与其余批次浸膏的相似度均低于0.70 。由此可见，养胃颗粒浸膏不同批次间的相似度存在差异，浸膏质量不稳定，且密度差异较⼩的浸膏其综合性质也可能存在差异，以单⼀指标密度作为《中国药典》中养胃颗粒浸膏的⽣产要求，不能充分反映浸膏批次间的质量差异。结合叠加物理指纹图谱可以看出，不同批次浸膏的物理属性差异主要体现在在µ 、d 、σ 3 个指标上。因此，物理指纹图谱可以结合更多的理化性质综合反映和评价浸膏性质的相似程度，补充现有的⽣产标准的不⾜。
2.5养胃颗粒浸膏物理质量属性的多变量数据分析
主成分分析（principal component analysis ，PCA ）是⼀种常⽤的多元统计分析⽅法，该⽅法可以降低数据的维度，同时保留数据集中的⼤部分信息[19]。采⽤SIMCA 14.1 软件对17 批养胃颗粒浸膏样品标准化后的物理指纹图谱数据进⾏PCA ，通过得分图和载荷图对模型进⾏解释，应⽤Hotelling’s T 2和DModX 控制图对不同批次的样品质量进⾏监测。17 个批次养胃颗粒浸膏的主成分得分图、载荷图如图3-A 、B 所⽰，浸膏物理属性指标对主成分的贡献率如图4 所⽰。PCA 提取出2 个主成分，⽅差解释率为99.33% ，第1 主成分（PC1 ）和第2 主成分（PC2 ）分别提取98.4% 、0.93% 的数据信息。由主成分得分图（图3-A ）可知，不同批次浸膏物理性质存在差异，其中，样品S2 、S5 、S6 、S9 、S16 的主成分得分差异较⼤，且在得分图中的分布位置较为分散，与其他批次浸膏位置距离较远，可知此5 批浸膏的物理性质与其他批次浸膏差异较⼤。另外，对密度值在1.270 0 ～1.280 0 g /mL 内的浸膏批次（S7 、S9 、S10 、S11 、S16 ）进⾏分析，其主成分得分差异以及位置分布情况证明这些密度差异较⼩的浸膏批次间物理性质波动较⼤。在载荷图中，⼀般认为位于相邻位置的变量呈正相关，位于原点两侧的变量呈负相关[18]。图3-B 中，参数ρ、γ、θ、pH 位于同⼀区域，互为正相关；γ、θ、pH 、σ、d 与SC 、µ 分别位于原点的两侧，表明2 类参数呈负相关。主成分贡献率图（图4 ）显⽰，ρ、SC 、γ、θ、pH 、σ等物理参数对PC1 的贡献较⼤，d 、µ 对PC1 的贡献相对较⼩，在PC2 的贡献参数中以d 、µ 为主。
Hotelling’s T 2和DModX 统计量作为批次⼀致性评价指标，同时⽤作监控，是2 个互补的多变量分析⼿段。Hotelling’s T 2表⽰的是每个选定观察点与模型平⾯中原点的距离，为模型的内部变化度量；DModX 表⽰数据在变量X 空间到主成分模型的距离，为模型外部的数据变化度量，反映出采样点偏离模型的程度[20-21]。通常认为超出控制限的产品为异常批次样品，当发现某个批次超出控制限时，在贡献图上可以分析批次过程的异常波动受哪些变量的影响。养胃颗粒浸膏样品的Hotelling’s T 2和DModX 控制图如图5 所⽰，图中的T 2Crit （99% ）和D Crit 为控制限，其控制上限分别为13.565 6 和1.834 ；T 2Crit （95% ）为警戒限，上限为7.855 59 。控制图显⽰，养胃颗粒浸膏样品的17 个批次均在Hotelling’s T 2的警戒限内，但有1 个批次超出DModX 的控制限，即样品S16 出现了异常状况。通过样品S16 的DModX 贡献图（图6 ）可以辨识出引起该样品异常的主要物理属性参数为d 、µ ，较为快速准确地分析了异常波动的原因。
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