骨髓增生异常综合征患者DNMT3A基因突变的情况及临床意义

［２４］　ＪＩＡＮＧＹＬ，ＷＵＸ，ＷＡＮＧＺ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｒａｄｉａｌ

ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙｏｎｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＴａｎｄＮｓｔａｇｉｎｇｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅＥｎｄｏｓｃｏｐｙ，２０１７，３４（６）：３９４－３９９．［姜跃龙，吴曦，王征，等．环扫超

声胃镜在进展期胃癌术前Ｔ

Ｎ分期中的应用分析［Ｊ］．中华消化内镜杂志，２０１７，３４（６）：３９４－３９９．］

（编校：闫沛）

?造血器·淋巴系肿瘤?

骨髓增生异常综合征患者ＤＮＭＴ３Ａ基因突变的情况及临床意义

罗自勉１，尹亚飞２，娄　典２，周新伏１，胡十齐１，雷晓宇１，周　丹１，张广森２

ＦｒｅｑｕｅｎｃｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＤＮＭＴ３ＡｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＤＳ

ＬｕｏＺｉｍｉａｎ１，ＹｉｎＹａｆｅｉ２，ＬｏｕＤｉａｎ２，ＺｈｏｕＸｉｎｆｕ１，ＨｕＳｈｉｑｉ１，ＬｅｉＸｉａｏｙｕ１，ＺｈｏｕＤａｎ１，ＺｈａｎｇＧｕａｎｇｓｅｎ

２１

ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｍａｔｏｌｏｇｙ，ＸｉａｎｇｔａｎＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，ＨｕｎａｎＸｉａｎｇｔａｎ４１１１００，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｍａｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＸｉａｎ

ｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｅｎｔｒａｌＳｏｕｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨｕｎａｎＣｈａｎｇｓｈａ４１００１２，Ｃｈｉｎａ．

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＤＮＭＴ３Ａｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＭＤＳ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：８５ＭＤＳｐａｔｉｅｎｔｓｆｒｏｍＳｅｃｏｎｄＸｉ

ａｎｇｙａＨｏｓｐｉｔａｌａｎｄＸｉａｎｇｔａｎＣｅｎｔｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．ＧｅｎｏｍｅＤＮＡｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｉｍｅｒｓｓｐａｎｎｉｎｇｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎａｌｈｏｔｓｐｏｔ－Ｒ８８２ｉｎＤＮＭＴ３Ａｗｅｒｅｄｅｓｉｇｎｅｄａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ，ｔｈｅｎｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｗａｓｕｓｅｄｔｏａｍｐｌｉｆｙｅｎｃｏｄｉｎｇＤＮＡｆｒａｇｍｅｎｔｓｏｎｔｈｅ２３ｒｄｅｘｏｍｅｏｆＤＮＭＴ３Ａ．Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｔｈｅａｍｐｌｉｆｉｅｄｐｒｏｄｕｃｔｓｗｅｒｅｐｕｒｉｆｉｅｄａｎｄｓｅｑｕｅｎｃｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｏｆａｌｌｔｈｅ８５ＭＤＳｐａｔｉｅｎｔｓ，２ｃａｓｅｓｗｉｔｈＲ８８２Ｈａｎｄ２ｃａｓｅｓｗｉｔｈＲ８８２ＣｉｎＤＮＭＴ３Ａｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ．Ｒ８８２ＰｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＤＮＭＴ３Ａｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎ１ｏｆ８５ＭＤＳｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｌｌｏｆｔｈｅ５ｃａｓｅｓｈａｒｂｏｒｉｎｇＤＮＭＴ３Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｄｒｕｇ－ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ．ＡｃａｓｅｈａｒｂｏｒｉｎｇＲ８８２Ｈｍｕｔａｔｉｏｎｏｎｃｅｒｅａｃｈｅｄａｃｏｍｐｌｅｔｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｒｅｍｉｓｓｉｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｏｎｅｍｏｎｔｈｌａｔｅｒ，ｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄｔｏａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａａｎｄｄｉｅｄｆｒｏｍｓｅｖｅｒｅｉｎｆｅｃｔｉ

ｏｎ．ＡｃａｓｅｈａｒｂｏｒｉｎｇＲ８８２Ｈｍｕｔａｔｉｏｎｒｅａｃｈｅｄａｄｉｓｅａｓｅ－ｓｔａｂｌｅｓｉｔｕａｔｉｏｎ．２ｃａｓｅｈａｒｂｏｒｉｎｇＲ８８２Ｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｕｆｆｅｒｅｄｆｒｏｍｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．ＡｃａｓｅｈａｒｂｏｒｉｎｇＲ８８２Ｐｍｕｔａｔｉｏｎｄｉｅｄｆｒｏｍｓｅｖｅｒｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＤＮＭＴ３ＡｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｓａｒａｒｅｅｖｅｎｔｉｎＭＤＳｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｉｔｐｒｅｄｉｃｔｓａｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗｉｔｈｒａｐｉｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｏａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａ．ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＤＮＭＴ３Ａｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｍａｙｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｄｒｕｇ．

【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＤＮＭＴ３Ａｇｅｎｅ，ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎ，ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ，ｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ

ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１９，２７（１６）：２９２９－２９３１

【摘要】　目的：了解ＤＮＭＴ３Ａ基因突变在骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ）患者中的发生率、分布情况及临床意义。方法：选取２０１２年４月至２０１８年６月在湘雅二医院和湘潭市中心医院住

院的８５例ＭＤＳ患者为研究对象。提取患者外周血基因组ＤＮＡ，针对ＤＮＭＴ３Ａ基因突变热点Ｒ８８２位点设计合成引物，采用聚合酶链式反应法扩增Ｄ

ＮＭＴ３Ａ基因２３号外显子整个编码区基因片段，再将扩增产物纯化后测序，分析ＤＮＭＴ３Ａ基因突变在本组患者中的发生率、分布情况及临床意义。结果：８５例ＭＤＳ患者中检测到５例ＤＮＭＴ３Ａ基因突变，突变阳性率５．９％，其中Ｒ８８２Ｈ和Ｒ８８２Ｃ基因突变各２例，Ｒ８８２Ｐ基因突变１例，未见Ｒ８８２Ｓ基因突变。常规化疗联合去甲基化药物地西他滨后，１例患者一度获得血液学完全缓解，复杂染体核型恢复正常，但是１月后转为急性白血病并发严重感染死亡，１例后稳定，２例后疾病进展，１例死于肺部感染。结论：ＭＤＳ中ＤＮＭＴ３Ａ基因突变率低，其突变多预示预后较差，并可能更快地向急性髓性白血病转化，选择去甲基化药物可能获益。

【收稿日期】　２０１８－０７－１３【修回日期】　２０１８－１２－２９

【基金项目】　湘潭市医学科研项目（编号：２０１８ｘｔｙｘ－６）【作者单位】　１湘潭市中心医院血液科，湖南　湘潭　４１１１００

２

中南大学湘雅二医院血液科，湖南　长沙　４１００１２

【作者简介】　罗自勉（１９６５－），女，湖南湘乡人，主任医师，主要从事血液肿瘤临床诊治工作。Ｅ－ｍａｉｌ：１８４００５９４６５＠ｑｑ．ｃｏｍ【通讯作者】　周新伏（１９６２－），男，湖南人，教授，硕士生导师，主要从事血液肿瘤临床诊治工作。Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｘｙｙ１１２８ｌｚｍ＠２１ｃｎ．ｃｏｍ

９２９２·现代肿瘤医学　２０１９年０８月　第２７卷第１６期ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｕｇ２０１９，ＶＯＬ２７，Ｎｏ１６

【关键词】ＤＮＭＴ３Ａ基因；骨髓增生异常综合征；基因突变；地西他滨；临床意义

【中图分类号】Ｒ７３３．３　【文献标识码】Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１９．１６．０３１【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１９）１６－２９２９－０３

骨髓增生异常综合征（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＭＤＳ）是一组异质性造血系统恶性肿瘤，以不同程度的血细胞减少

及高风险向白血病转化为特征［

１］

。文献所报道的ＭＤＳ中ＤＮＭＴ３Ａ基因的突变频率差别较大（２．６％～２０．２％），可能

与纳入患者的数量、种族及检测方法不同有关［２－５］

。在预后

相关性方面，ＤＮＭＴ３Ａ基因突变是急性髓系白血病的不良预

烷基醚硫酸盐

后因素［

６－１０］，但其在ＭＤＳ中的预后价值仍存争议［２－４，１１］

。在该项研究中，我们检测了８５例ＭＤＳ患者ＤＮＭＴ３Ａ基因的突变率，并通过长期随访１例ＭＤＳ患者观察该突变与白血病转化的联系及去甲基化药物在伴ＤＮＭＴ３Ａ突变ＭＤＳ的疗效。

１　资料与方法１．１　研究对象

选取２０１２年４月至２０１８年６月在湘雅二医院和湘潭市中心医院住院的８５例ＭＤＳ患者为研究对象，所有患者均经细胞形态学、流式细胞免疫分型、骨髓组织病理学、细胞遗传学和分子生物学

检查确诊；诊断标准参照《血液病诊断及疗

效标准》［１２］

。本研究得到医学伦理委员会的批准，所有参与

本研究的恶性血液病患者均获得知情同意。１．２　方法与步骤

１．２．１　基因突变检测　提取患者外周血基因组ＤＮＡ，针对ＤＮＭＴ３Ａ基因突变热点Ｒ８８２位点设计合成引物，采用聚合酶链式反应法扩增Ｄ

ＮＭＴ３Ａ基因２３号外显子整个编码区基因片段，再将扩增产物纯化后测序，分析ＤＮＭＴ３Ａ基因突变，结果判定方法见文献［

支脚１３］。１．２．２　方法　重度贫血者输红细胞将血红蛋白提升至

６０ｇ／Ｌ以上，血小板低于１０×１０９／Ｌ的患者使用促血小板生

成素、白介素－１１及输单采血小板，同时均应用含有地西他

滨（

１５～２０ｍｇ／ｍ２

，连续５天）的方案化疗。２　结果

８５例ＭＤＳ患者中检测到５例ＤＮＭＴ３Ａ基因突变，突变阳性率５．９％，其中Ｒ８８２Ｈ和Ｒ８８２Ｃ基因突变各２例，Ｒ８８２Ｐ基因突变１例，未见Ｒ８８２Ｓ基因突变。常规化疗联合去甲基化药物地西他滨后，

１例患者一度获得血液学完全缓解，复杂染体核型恢复正常，但是１月后转为急性白血病并发严重感染死亡，１例后稳定，２例后疾病进展，１例死于肺部感染（表１）。

表１　８５例ＭＤＳ患者ＤＮＭＴ３Ａ基因突变型及疾病转归Ｔａｂ．１　ＤＮＭＴ３Ａｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｅａｓｅｏｕｔｃｏｍｅｉｎ８５ＭＤＳｐａｔｉｅｎｔｓ

Ｒ８８２ＨＲ８８２ＣＲ８８２ＰＲ８８２Ｓ

ｎ

iesp-144２２１０Ｄｉｓｅａｓｅ－ｓｔａｂｌｅ１００／Ｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ０１１／Ｄｅａｔｈ

１

０

／

典型病例：我们追踪观察了１例伴ＤＮＭＴ３Ａ基因突变的ＭＤＳ患者近３年，具体情况如下：女，５３岁，２０１２年５月３号因“乏力、气促、耳鸣１周、中上腹隐痛３天”就诊，血常规：

ＷＢＣ２．３×１０９／Ｌ、ＨＢ５６ｇ／Ｌ、ＰＬＴ５１×１０９／Ｌ、Ｎｅｕ０．４×１０９

／

Ｌ；骨髓细胞学（左髂后）：骨髓增生减低；粒系比例正常，占５７．５％，可见中幼粒核浆发育失衡及少数中性粒细胞胞浆颗粒减少；红系比例减低，占４．５％，早幼红呈巨幼样变，成熟红细胞大小不等；全片巨核细胞８个，分类原巨１个，幼巨１个，产板巨１个，颗粒巨４个，裸核１个，血小板可见。骨髓活检：骨小梁间隙主要为脂肪细胞，造血组织明显减少；粒系、红系均明显减少，巨核细胞未见，未见ＡＬＩＰ，未见纤维组织增生及其他特殊。染体核型分析无异常。Ｄ

ＮＭＴ３Ａ基因Ｒ８８２Ｈ突变阳性，ＦＬＴ３／ＩＴＤ突变阴性。给予对症支持。２０１４年５月２０号骨髓细胞学：骨髓增生减低，粒系占１４．５％、红系占１１％，粒系比例减低，原粒１％，见双核粒细胞，红系比例减低、早幼红呈巨幼样变，以中、晚幼红细胞为主，成熟红细胞大小轻度不等，淋巴细胞、单核细胞比例增加，全片共见１个巨核细胞、血小板易见。骨髓活检见ＡＬＩＰ。诊断为低增生ＭＤＳ，患者不同意去甲基化药物，继续对症支持。２

０１４年６月２４日骨髓细胞学（胸骨）：骨髓增生明显活跃，原始单核细胞１１．５％、幼稚单核细胞５９．５％，可见细长的Ａｕｅｒ小体、核不规则、凹陷扭曲折叠、核染质疏松较细、核仁１个。ＰＯＸ染：少数弱阳性。免疫分型：Ｒ３占７４．２２％，表达ＭＰＯ、ＣＤ３３、ＣＤ１２３、ＣＤ３４、ＣＤ６４、ＨＬＡ－ＤＲ、部分表达ＣＤ１１７、ＣＤ４、ＣＤ１３。染体核型分析：４９－５１，ＸＸ，＋Ｘ，ｄｅｌ（１１）（ｑ１４），＋１９，＋２１，＋２２［ｃｐ４］／４６，ＸＸ［２］。诊断“急性髓系白血病－Ｍ５”。２０１４年７、８、９月予以地西他滨＋ＣＡＧ方案化疗（地西他滨４１ｍｇｄ１～３＋Ｇ－ＣＳＦ３００μｇｑｄ＋阿柔比星２０ｍｇｄ４～７＋阿糖胞苷１６ｍｇ皮下注射ｑ１２ｈｄ４～１７）化疗３周期。２０１４年１１月２３日复查胸骨骨髓细胞学示完全缓解，染体核型分析正常。２０１４年１１月２４日始予ＣＡＧ方案化疗，具体为：阿柔比星１０ｍｇｄ１～８，阿糖胞苷１６ｍｇ皮下ｑ１２ｈｄ１～１４

，Ｇ－ＣＳＦ３００μｇｑｄ。２０１５年２月２７日复查骨髓细胞学示骨髓增生极度活跃，单核细

胞比例明显增高，以原幼单为主（９１．５％）。诊断ＡＭＬ－Ｍ５复发并肺部感染，２０１５年３月１３日死于肺部感染、。３　讨论

ＭＤＳ是一组起源于造血干细胞的高度异质性、高风险向

急性髓系白血病转化的恶性克隆性疾病［１４］。随着分子生物

学技术的不断发展，发现了多种基因与ＭＤＳ向急性髓系白血病转化密切相关，如ＳＲＳＦ２、ＡＳＸＬ１、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＴＥＴ２等。

Ｍａｔｔｈｅｗ等［１５］

首次报道在ＭＤＳ中存在ＤＮＭＴ３Ａ基因突变，

发生率为８％（１２／１５０），存在ＤＮＭＴ３Ａ基因突变的ＭＤＳ患者ＯＳ率低，且是其进展为急性白血病的一个危险因素。ＤＮＭＴ３Ａ基因在中国ＭＤＳ患者中具有类似的突变率，Ｌｉｎ

ＭＥ等［１６］报道ＤＮＭＴ３Ａ基因在台湾地区新诊断ＭＤＳ中突变

率为７．９％（３７／４６９），并观察到该基因突变阳性患者初诊时大多伴有附加分子学异常（８

３．８％）；此外，ＤＮＭＴ３Ａ基因突变阳性ＭＤＳ患者５年转急性白血病率明显高于该突变阴性患者（３４．４％ｖｓ２２．５％，Ｐ＝０．０１３），并且中位生存时间显著短于未突变患者（１６．３月ｖｓ４１．６月，Ｐ＝０．０１１）。然而，另外三项研究未观察到ＤＮＭＴ３Ａ基因突变对患者生存期的不

·０３９２·罗自勉，等骨髓增生异常综合征患者ＤＮＭＴ３Ａ基因突变的情况及临床意义

利影响［４，１１，１７］。Ｂｅｊａｒ等［１１］推测ＤＮＭＴ３Ａ基因突变对预后的负性影响可能被同时存在的ＳＦ３Ｂ１突变抵消。Ｂｅｊａｒ［１１］及ＰａｐａｅｍｍａｎｕｉＥ［１７］的研究对象中ＳＦ３Ｂ１突变率分别为２２％和２４％，而ＬｉｎＭＥ［１６］的研究中ＳＦ３Ｂ１突变率仅为１０．２％。本组８５例ＭＤＳ患者中检出５例ＤＮＭＴ３Ａ基因突变者，突变率为５．９％，略低于文献报道数据，其原因可能为：我们仅检测了ＤＮＭＴ３Ａ基因突变热点Ｒ８８２，扩增及测序片段未覆盖少见突变位点。

ＣｅｄｅｎａＭＴ等［１８］报道，８４例ＭＤＳ患者对去甲基化药物阿扎胞苷的总体反应率为４２％，甲基化相关基因ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２突变与疗效正相关。乔淑凯等［１９］观察到：ＭＤＳ患者ＤＮＭＴｓｍＲＮＡ表达与ｐ１５ＩＮＫ４Ｂ基因甲基化程度呈正相关，而ｐ１５ＩＮＫ４Ｂ基因完全甲基化在ＭＤＳ由低危向高危转变乃至进展为急性髓系白血病过程

中起着至关重要的作用；在高危ＭＤＳ患者，地西他滨单药与ＩＡ／ＤＡ联合化疗的疗效无显著差异。本组１例ＤＮＭＴ３Ａ基因Ｒ８８２Ｈ突变阳性患者，２年后获得附加染体改变并转化为急性白血病，经过３周期含去甲基化药物地西他滨的联合化疗一度达到血液学完全缓解，复杂染体核型恢复至正常，但是只维持了３个月，最终复发合并严重感染而死亡。此例患者在常规联合化疗的基础上加用去甲基化药物地西他滨短期内取得良好疗效，提示此类患者今后的可以尝试常规化疗联合去甲基化药物。另外４例患者，１例后稳定，２例后疾病进展，１例死于肺部感染，总的预后较差。

综上所述，ＭＤＳ患者中ＤＮＭＴ３Ａ基因突变率低，其突变多预示预后较差，并可能更快地向急性髓性白血病转化，对ＭＤＳ的预后评估有一定意义，应用去甲基化药物可能获益，但是还有待扩大样本的进一步深入的研究。

【参考文献】

［１］　ＴｅｆｆｅｒｉＡ，ＶａｒｄｉｍａｎＪＷ．Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１９）：１８７２－１８８５．

［２］　ＷａｌｔｅｒＭＪ，ＤｉｎｇＬ，ＳｈｅｎＤ，ｅｔａｌ．ＲｅｃｕｒｒｅｎｔＤＮＭＴ３Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒ

Bgain

ｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１１，２５（７）：１１５３－１１５８．

［３］　ＴｈｏｌＦ，ＷｉｎｓｃｈｅｌＣ，ＬüｄｅｋｉｎｇＡ，ｅｔａｌ．ＲａｒｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆＤＮＭＴ３Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１１，９６（１２）：１８７０－１８７３．

［４］　ＲｏｌｌｅｒＡ，ＧｒｏｓｓｍａｎｎＶ，ＢａｃｈｅｒＵ，ｅｔａｌ．ＬａｎｄｍａｒｋａｎａｌｙｓｉｓｏｆＤＮＭＴ３Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１３，２７（７）：１５７３－１５７８．

［５］　ＣｈｅｓｎａｉｓＶ，ＲｅｎｎｅｖｉｌｌｅＡ，ＴｏｍａＡ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｃｌｏｎａｌａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓｗｉｔｈｏｕｔ５ｑｄｅｌｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２７（６）：７４９－７６０．

［６］　ＬｅｙＴＪ，ＤｉｎｇＬ，ＷａｌｔｅｒＭＪ，ｅｔａｌ．ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１０，３６３（２５）：２４２４－２４３３．［７］　ＴｈｏｌＦ，ＤａｍｍＦ，ＬüｄｅｋｉｎｇＡ，ｅｔａｌ．ＩｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＤＮＭＴ３Ａｍｕ

ｔａｔｉｏｎｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ

Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２９（２１）：２８８９－２８９６．

［８］　ＨｏｕＨＡ，ＫｕｏＹＹ，ＬｉｕＣＹ，ｅｔａｌ．ＤＮＭＴ３Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ：ｓｔａｂｉｌｉｔｙｄｕｒｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（２）：５５９－５６８．

［９］　ＲｉｂｅｉｒｏＡＦ，ＰｒａｔｃｏｒｏｎａＭ，Ｅｒｐｅｌｉｎｃｋ－ＶｅｒｓｃｈｕｅｒｅｎＣ，ｅｔａｌ．ＭｕｔａｎｔＤＮＭＴ３Ａ：ａｍａｒｋｅｒｏｆｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９（２４）：５８２４－５８３１．

［１０］　ＳｈｉｖａｒｏｖＶ，ＧｕｅｏｒｇｕｉｅｖａＲ，ＳｔｏｉｍｅｎｏｖＡ，ｅｔａｌ．ＤＮＭＴ３ＡｍｕｔａｔｉｏｎｉｓａｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ

ｏｆ４５００ＡＭＬｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＬｅｕｋＲｅｓ，２０１３，３７（１１）：１４４５－

１４５０．

［１１］　ＢｅｊａｒＲ，ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＫＥ，ＣａｕｇｈｅｙＢＡ，ｅｔａｌ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍｏｄｅｌａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｗｅｒ－

ｒｉｓｋｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１２，３０（２７）：

３３７６－３３８２．

［１２］　ＺＨＡＮＧＺＮ，ＳＨＥＮＤ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｅｖａｌｕａｔｉｎｇｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ（３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ）［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｓｃｉｅｎｃｅ

Ｐｒｅｓｓ，２００７，１５７－１６３．［张之南，沈悌．《血液病诊断及疗效标

准》，第３版［Ｍ］．北京：科学出版社，２００７：１５７－１６３．］

［１３］　ＬＯＵＤ，ＺＨＯＵＸＦ，ＬＵＯＺＭ，ｅｔａｌ．ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＤＮＭＴ３

ａｍｕｔａｔｉｏｎｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ

［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＨｅｍａｔｏｌ，２０１４，３５（２）：１６５－１６７．［娄典，周新伏，

罗自勉，等．急性髓系白血病患者ＤＮＭＴ３Ａ基因突变分析

［Ｊ］．中华血液学杂志，２０１４，３５（２）：１６５－１６７．］

［１４］　ＺＨＯＵＤａｎ，ＬＵＯＺｉｍｉａｎ，ＺＨＯＵＸｉｎｆｕ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｉＲＮＡｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｍｏｄｅｒｎ

Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６，２４（２０）：３３２６－３３３０．［周丹，罗自勉，周新伏，

等．循环ｍｉＲＮＡ在恶性血液病中的研究进展［Ｊ］．现代肿瘤医

学，２０１６，２４（２０）：３３２６－３３３０．］

［１５］　ＷａｌｔｅｒＭＪ，ＤｉｎｇＬ，ＳｈｅｎＤ，ｅｔａｌ．ＲｅｃｕｒｒｅｎｔＤＮＭＴ

３Ａｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１１，

２５（７）：１１５３－１１５８．

［１６］　ＬｉｎＭＥ，ＨｏｕＨＡ，ＴｓａｉＣＨ，ｅｌａｌ．ＤｙｎａｍｉｃｓｏｆＤＮＭＴ３Ａｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｒｅｌｅｖａｎｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１８（１０）：４２．

［１７］　ＰａｐａｅｍｍａｎｕｉｌＥ，ＧｅｒｓｔｕｎｇＭ，ＭａｌｃｏｖａｔｉＬ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｄｒｉｖｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎ

ｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２２（２２）：３６１６－３６２７；ｑｕｉｚ３６９９．［１８］　ＣｅｄｅｎａＭＴ，ＲａｐａｄｏＩ，Ｓａｎｔｏｓ－ＬｏｚａｎｏＡ，ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙａｎｄｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｉｖｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｐｒｅｄｉｃｔ

ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅｉｎｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒ

ｇｅｔ，２０１７，８（６３）：１０６９４８－１０６９６１．

512人体［１９］　ＱＩＡＯＳＫ，ＧＵＯＸＮ，ＲＥＮＪＨ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｇｅｎｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｙｅｌｏｄｙｓ

ｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，３８（１７）：１０１１－汽车钻机

１０１４．［乔淑凯，郭晓楠，任金海，等．ＤＮＡ甲基转移酶基因在

ＭＤＳ患者中的表达及其临床意义［Ｊ］．中国肿瘤临床，２０１１，

３８（１７）：１０１１－１０１４．］

（编校：闫沛）

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