网络出版时间：202、-6-2219:56网络出版地址/ttps://CnsCU nemCcms/demil/34.1273.R.50614222.1625.215.5tml
丁宇斌、，唐玉凤2，唐旭东1
摘要：骨髓增生异常综合征(myehdysplastic sypdrome,MDS)是一组具有遗传和临床异质性的克隆性造血干细胞疾病，特征为髓系造血细胞一系或多系发育异常、外周血细胞减少和急性髓系白血病(acute myeloid ledUemig,AML)转化风险增加。驱动基因突变纳入MDS的预后积分系统中，对MDS的精确诊断和预后评估将产生深远的影响。甲基化调控、组蛋白修饰、剪接体、转录因子等多种驱动基因突变与MDS疾病的发生、发展关系密切；线粒体DNA的突变，可能影响铁代谢和血红蛋白的合成以及先天免疫应答，日益成为MDS研究的热点和前沿问题。该文现就MDS中多种驱动基因突变、线粒体DNA突变与疾病的发生、发展进行综述。 电磁阀阀芯关键词：骨髓增生异常综合征；驱动基因突变；表观遗传学；线粒体；文献综述
中图分类号:R551.3文献标志码:A
文章编号：-2、-7395(2261)26-2178-04
dol：-.13315/jdU cjcep.6061.46.47
骨髓增生异常综合征(myeloXysphstic sypdrome,MDS)是一组具有遗传和临床异质性的克隆性造血干细胞疾病，特征为髓系造血细胞一系或多系发育异常、无效造血，外周血细胞减少和急性髓系白血病(acuW myeloid hdUemT,AML)转化风险增加。随着下一代测序(next-xenera/ox:quen-cmg,NGS)技术的推广和普及，驱动基因突变的分子学数据
接受日期：2726-79-25
基金项目：国家自然基金面上项目(8-738-)、国家中医药管理局中医药行业科研专项(261507071A5-
作者单位：中国中医科学院西苑医院、血液科、6检验科，北京-0751
角钉作者简介：丁宇斌，男，博士研究生，医师。E-mail：817943553@qq.
com
唐旭东，男，博士，副主任医师，通讯作者。E-mail：mnuxp-
dopg071@-5
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1MDS与核DNA表观遗传调控
表观遗传调控是调控基因功能的主要机制之一。目前已发现MDS的DNA甲基化和组蛋白修饰的表观遗传过程发生改变J-。哺乳动物DNA甲基化是一个重要的表观遗传机制，对基因沉默和印记、X染体失活、基因组稳定性和细胞命运的确定均至关重要。NGS已经揭示MDS存在外显子和拷贝数改变等遗传学改变现象，结合微阵列核型分析和高通量毛细管测序，发现TET6、IDH、/2、DNMT3A、EZH2、ASXL7RUNX1等基因突变是MDS常见的基因突变。
1.3MDS与核DNA甲基化调控DNA甲基化是由DNA 甲基化转移酶(DNA methyltransferaso,DNMT)将甲基转移至胞嘧啶鸟嘌吟二核苷酸(cytuine phosphaW-xuanosine,CyG)的5号碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶鸟嘌吟二核苷酸(5-methylcytosine guanine dinucleoPde,5-mC)。正常人体仅有少部分CyG处于非甲基化状态并富集形成CyG岛，当它发生高度甲基化时会沉默抑癌基因进而诱导肿瘤的发生1-。
TET(Wn eleven tmnWuCWn)基因对于调控甲基化水平具有重要作用,TET家族包括TET-TET6和TET3,TET蛋白可将DNA中5-mC氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hyykuymemyl-cytuine,5-hmC)、5-甲酰胞嘧啶(5DumyhyWWne,5DC)和5-羧基胞嘧啶(-ccduycytuine,5waC)，通过主动和被动两种方式实现DNA的去甲基化[]o TET家族蛋白的羧基末端包含、个双链B-螺旋结构(dopUleAWanUed p-helm,DSBH), DSBH与a-酮戊二酸(a-Xetoglumke acid,a-KG)和Fe6+结合形成TET的催化区域，催化过程需要a TG、Fe6+与维生素C的参与，其缺少可能影响TET酶的活性。已有研究表明维
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生素C可使TET6的mRNA s蛋白表达和酶活性均有明显提高，地西他滨联合维生素C可以协同抑制肿瘤细胞和促其凋亡［］o TET6基因有移码、无义、错义等多种突变,17%-66%的MDS中可见其突变［62-5］，亦可见于AML、慢性粒单核细胞白血病(chynio myelomoxocyPo leuPemia,CMML)及骨髓增殖性肿瘤(myeloprolifera/ve neophsm,MPN)。TET6对MDS患者的预后意义尚不明确［-7］，因此能否将TET6纳入危险分层因子尚需进一步分析。
由于TET6蛋白的活性受a-KG调控,a-KG是由异柠檬酸脱氢酶(isociRCe geXyPygenaso,IDH)、和6催化异柠檬酸(isuitmte,ICT)产生的，突变的IDH可使ICT转化为6-®戊二酸(6-hyProxyplutako acid,a-HG),a-HG与a-KG结构相似，可竞争性与TET6的DSBH结构结合，从而抑制TET6蛋白的活性，导致DNA的高度甲基化〔、-6；IDH在MDS中的基因突变发生率为4%~16%［5_5］,IDH突变会导致a-HG 的高水平积累，进而阻滞造血细胞的分化并促进MDS进展为AML［(7。MD Anderson癌症中心将、04
6例MDS患者纳入研究4-，其中5.0%(n=60)发生IDH1/S突变(16%发生IDH、突变、5.7%发生IDH6突变、，研究发现具有IDH-2突变的患者中性粒细胞绝对值更低，PLT计数较高，骨髓原始细胞百分比更高，但IDH1/S突变的患者绝大多数核型良好或中危；IDH、/2突变少见于TP53、RUNX7ASXL、、TET6突变的患者，这可能反映部分基因突变之间相互排斥的现象。在较低危的MDS患者中出现FLT3和RAS突变时，提示疾病可能进展为AML；IDH、/2突变也提示MDS可能向AML进展，而对于合并IDH1/S突变且已经进展为AML的患者，使用IDH1/S突变蛋白的靶向药物((veW/enib/ EnaWdenib)，能否将患者逆转为MDS乃至完全缓解仍需研究和关注［2-。
哺乳动物DNA甲基化主要通过从头甲基转移酶DN-MT A和DNMT3B在CyG二核苷酸处建立，并由DNMT1维持,DNMT3L在胚胎干细胞(embyoxic stem cell,ESC)中进一步调节DNMT3A和DNMT3B的功能；其靶识别区域(target recogniPox domain,TRD)保证了DNMT3A酶与CyG位点结合，因此当DNMT3A基因突变影响到TRD结构后DN-MT3A活性下降，导致CyG低甲基化并促进造血细胞转化［7］。近年研究主要围绕DNMT3A进行报道,DNMT3B相关报道较少，MDS患者中DNMT3A突变率为5.0%-8%［3_-］，具有DNMT3A突变的患者发生AML转化的风险更高，总生存期更短，且DNMT3A突变作为独立的不良预后因素，可能是监测反应的潜在生物学标志物［4］o一项Meta分析纳入-项研究(合计6236例患者、，研究结果也支持DNMT3A突变对MDS患者的预后有不良影响，有助于疾病的风险分层和预后评估。
1.3MDS与核DNA组蛋白修饰组蛋白修饰的化学类型已逾25种，多种类型的组蛋白修饰及其排列组合构成“组蛋白密码”，参与表观遗传调控、肿瘤细胞凋亡、细胞自噬等过程。MDS中常见的组蛋白修饰基因突变为EZH2和ASXL1突变。
EZH6位于染体7q36.、，全基因组测序研究发现MDS 中EZH6突变多为无义或移码突变，表明其功能丧失在MDS 发病机制中有一定作用。3%-7%的MDS患者EZH6基因功能丧失突变［7］。动物实验研究表明EZH6可能是抑癌基因，造血干细胞EZH6的缺失可能导致MDS的发生［4］o 敲除EZH6的小鼠可见淋巴细胞减少、PLT增加和轻度贫血，中性粒细胞形态学异常(可见假性Peher-Haet畸形和中性粒细胞分叶过多)，EZH2突变与TET6和RUNX1共同存在，会加速造血干细胞向MDS或MDS/MPN转化［5］。上述研究发现提示EZH6对造血干细胞的分化具有重要的调控作用。
yolycomb和WitUoroy家族蛋白分别负责维持同源异型基因(Hop基因)的沉默和活化状态，共同维持基因表达稳态，果蝇中AddiPoxal sp combs(As)基因是yolycomb和WkPorap的增强子，人类拥有其3个同源基因，分别为ASXL1 (addiPonai sp combs li/e1)、ASXL6和ASXL3，对转录具有激活与抑制的双向作用［5］。其中ASXL1是MDS的常见突变，MDS患者中ASXL1基因的突变率为11%~29%1-7/, ASXL1突变尚可见于AML、MPN、CMML及潜质未定的克隆性造血(cgnal hematopoiesis of indeterminate yoWntial,CHIC)等血液疾病;ASXL6突变常见于有RUNX1TTO融合基因的AML中，在其他血液疾病中较少见;ASXL3表达则限制于淋巴结、眼、肺、皮肤、脑中，其突变在血液肿瘤中罕见［
7］o ASXL1敲减或敲除的小鼠实验表明，ASXL、敲减可以导致MDS/MPN的疾病进展，而ASXL1敲除则由于失去与pUy-comb抑制复合物6(polycomb repressive complep6,PRC6)的相互作用而导致造血功能受损，且大多数ASXL1突变存在于最后一个外显子(外显子、2)中，并产生C末端截断的ASXL、突变蛋白，后者过表达时会影响髓系的分化［7］o ASXL1突变常与下列基因共存：DNA甲基化相关基因(TET6、IDH、/S、、剪接体(U6AF、、SRSF2、、转录因子(CEB-PA、RUNX1s GATA6、、信号转导基因(NRAS、JAK2、、STAG6和SETBP、；ASXL1突变与DNMT8A s FLT3DTD、NPM、和SF3B、突变相互“排斥”［5。ASXL、突变常见于高危MDS，近期研究表明TET6突变者对去甲基化药物(hypomethyhtVn agent,HMA)反应良好，而ASXL1突变与HMA反应无关，且ASXL1突变向AML转化的风险更高，生存期短;MDS 患者在发生ASXL1突变的同时常可伴发SETBP1突变，后者可能会促使ASXL1突变的MDS患者加速向AML转化。ASXL1突变与HMA反应无关，可能是由于ASXL1突变主要影响Hop基因表达稳态，对基因甲基化的调控影响并不明显；或是由于其他基因突变的同时存在，影响ASXL1突变与HMA反应之间的相关性分析。
2MDS与核DNA其它突变
RUNX1是转录核心结合因子基因家族的成员，其突变
率在MDS中占5%~15%，常提示MDS患者有向AML转化的高风险。RUNX1发生体细胞突变后编码的
蛋白异常延长且无转录激活结构域，可能与MDS导致红细胞A抗原表达减少相关,RUNX1和ASXL1的体细胞突变见于MDS患者时，提示患者对HMA反应差，患者生存率低〔1]。RUNX1胚系突变的个体可能终生无症状，也有可能表现为家族性血小板疾病合并髓系肿瘤，表现为轻~中度的血小板减少和功能性血小板缺陷(出血时间延长)，MDS等疾病的相关风险也会增加，但是并不能根据RUNX1胚系缺失来预测MDS的发病年龄51。RUNX1等转录因子对造血功能至关重要，而人类基因转录后的前体mRNA需要将内含子剪接后，才能将外显子拼接为成熟mRNA，因此剪接子(sp/cing factor,SF)突变会影响到前体mRNA的剪接机制，从而间接地影响转录因子的正常功能，LUC7L4、PRPF81SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR3等SF基因突变在MDS的不同亚型中以44%-85%不等的频率出现,SF突变检测的结果表明，剪接异常及其对RUNX1等转录因子功能造成的影响在MDS患者病态造血过程中具有重要性52。
此外，近期研究54表明异常的缺氧诱导因子Aa(hypoxia induciyio facVr-ta,HIFAa)信号，可能是上述诸多驱动基因突变的共有信号通路，能够较好地阐释MDS中多种驱动突变产生相同临床表型的机制。在MDS小鼠模型中敲除HIFT a能够消除MDS驱动突变的克隆增殖优势，减轻红系巨核系的分化阻滞，改善贫血和逆转MDS表型。该研究有可能在错综复杂的驱动突变中，为MDS的疾病发生到关键的共性因素，有望为MDS患者的提供新策略。
3MDS与线粒体DNA
线粒体DNA是细胞内独立于核的遗传物质，由于缺少组蛋白的保护、暴露在活性氧簇(mactive oxypeo species, ROS)环境中，且催化线粒体DNA复制的聚合酶不具有校读作用，易发生突变。线粒体DNA的突变可以导致电子传递链(呼吸链、上复合物的异常，在电子传递过程中Fe5*T Fe7+的转化也受到影响,Fe7+的生成受影响时可能导致血红素和血红蛋白合成障碍J2]o
既往研究表明多种肿瘤性疾病存在线粒体DNA拷贝数的异常57-7,MDS患者线粒体DNA编码的基因表达低于正常，而拷贝数高于正常，经过的线粒体DNA拷贝数明显降低，表明线粒体DNA突变与MDS的疾病发生可能相关54。近期研究表明线粒体功能/结构异常可能与血红蛋白合成障碍密切相关59「3/,MDS伴环形铁粒幼细胞(// sibembmst,RS)并非绝对可见SF3B1突变或PRPF8突变50。此时，需考虑是否由线粒体DNA突变导致铁代谢障碍及其血红蛋白合成障碍。
从进化生物学角度分析，线粒体可能起源于细胞内独立生存的共生细菌，在正常条件下线粒体膜可使线粒体DNA 与细胞质等相隔绝，当Cv7+超载和ROS堆积等原因导致线粒体膜破损时，线粒体DNA转移至细胞质内或细胞膜外，被自身免疫系统识别为体外异物57]，将通过损伤相关分子模式(damage-associaVp molecylar pattern,DAMP)等途径激活细胞免疫，导致MDS的免疫紊乱55-/。
4总结与展望
综上所述，甲基化调控、组蛋白修饰、剪接体、转录因子等驱动基因突变，均可能参与MDS的发生、
发展；在错综复杂的驱动突变中，HIFAa可能成为关键的病理因素，并为MDS患者的提供新策略。线粒体DNA的突变可能影响铁代谢和血红蛋白的合成，并可能与MDS免疫紊乱存在联系。目前，线粒体DNA突变在MDS病理机制中的作用有待进一步研究。
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