国际遗传学杂志2021 年04 月 15 日第44 卷第 2 期 I n t JGenet Apr. 15,2021，V〇1.44，N〇.2• 85 •
•综述•
m6A甲基化酶METTL3在消化系统
郑松楠蔡梦迪董科显u傅松滨
1哈尔滨医科大学医学遗传学研究室150081 ;2中国遗传资源保护与疾病防控
教育部重点实验室（哈尔滨医科大学）150081
通信作者：傅松滨，Email : fusb @ ems • hrbmu •edu • cn
【摘要】N6 -甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine ,m6A)，是高等真核生物m R N A最常见的
修饰之一，主要发生在R R A C H序列中的腺瞟呤上。N6-甲基腺苷甲基转移酶3(N6-m eth y lade-
nosine methyltransferase , METTL3 )是m6A甲基转移酶复合物的关键组成部分，可通过调控m6A
修饰水平影响肿瘤的恶性表型。消化道肿瘤的发病率及死亡率在所有肿瘤中位居前列，研究
发现，M E T T L3对多组织类型的消化道肿瘤的发生发展均具有重要的调控作用。本文综述了
M E T T L3在消化道癌症中对肿瘤恶性表型的影响及分子机制，以期为消化道肿瘤相关研究提
供新的思路。
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【关键词】m6A;M E T T L3；消化道；肿瘤；分子机制
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D0I：10. 3760/c m a.j.c n231536-20201030-00109
Research progress of m6A methyltransferase M ETTL3 in digestive system tumor
Zheng Songnan 2, Cai Mengdi 2y Dong Kexian1'2, Fu Songbin 2
'Laboratory o f Medical Genetics ^Harbin Medical University y Harbin 150081, China ；2 Key Laboratory of
Preservation o f Human Genetic Resources and Disease Control in China ( Harbin Medical University) , Ministry
o f Education , Harbin 150081, China
Corresponding author ：Fu Songbin , Em ail：fusb @ ems. hrbmu. edu. cn
[Abstract ] N 6 - melhyladenosine ( N 6 - methyladenosine , m 6 A ) is one of the most common modi
fications of mRNA in higher eukaryotes , mainly occurring on adenine in the RRACH sequence. N6-methy-
ladenosine methyltransferase 3 ( M ETTL3 ) is a key component of the m6 A methyltransferase complex ,
which can affect the malignant phenotype of tumors by regulating the level of m6A modification. The mor
bidity and mortality of gastrointestinal tumors are the highest among all tumors. Studies have found that
METTL3 has an important regulatory role in the occurrence and development of m ulti-tissue types of gas
trointestinal tumors. This article reviews the impact of METTL3 on the malignant phenotypes in gastrointes
tinal tumors and its molecular mechanisms , in order to provide new ideas for the research on gastrointestinal
tumors.
【Key words 】m6 A ; METTL3 ; Digestive system ; Cancer ; Molecular mechanism
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N6 -甲基腺昔（N6 -methyladenosine，m6 A)是真核生物mRNA序列中最常见的甲基化修饰[@ ，可在下游识别蛋白的协同作用下，完成 对mRNA的剪接、出核[3]、定位[4]、翻译[5]和稳 定性[6]的调控，从而功能性的调节真核细胞的转录及转录后过程。研究表明，m6A甲基化修 饰主要分布基序为RRACH[7"*] (R代表A或G，H代表A、U或C)，该基序分布最为广泛的区域是靠近终止密码子的3'U T R区，该位置的m6A更易被效应分子识别，不同效应分子识别 • 86 •国际遗传学杂志2021年04门丨5日第44卷第2期 Int J Genet Apr.丨5.2021,V〇1.44,N(>.2
带有m6 A修饰的转录本时，可使转录本发生翻译或降解等不同结局，进而改变相应蛋白分子的表达情况[9]。METTL3是m6A甲基转移酶复 合物的关键组成部分，也是近年来发现的能够影响肿瘤发生及进展的关键分子。
消化道肿瘤作为临床最为常见且死亡率最高的恶性肿瘤体，严重威胁人类健康。目前 研究发现，METTL3对多种消化道肿瘤的发生发展均具有重要的调控作用，深人研究METTL3 分子的主要功能及其对消化道肿瘤恶性表型的调控作用和具体分子机制，有望为改善消化道肿瘤患者预后以及提供新的靶点和思路。
1METTL3分子主要作用及其功能
METTL3甲基化转移酶是使mRNA获得m6A修饰的重要亚基，M ETTIJ与METTL14形 成稳定的异源二聚体，通过辅助因子WTAP，构 成了 m6A甲基化转移酶的主要结构[UMI]。该 复合体可催化RNA获得m6A修饰，进而被具有特殊结构的甲基化阅读蛋白YTH家族识别。YTH 家族包括 YTHDF1、YTHDF2 和 YTHDF3 等 分子。YTHDF2能够选择性的结合到具有m6A 修饰的RNA分子上，以降低该转录本的稳定性，使其降解|6]；而YTHDF1与YTHDF3可以通 过与起始因子及核糖体相互作用而促进蛋白质翻译，同时抑制YTHDF2发挥功能[12]。然而，除构成m6A转移酶复合体的功能外，METTL3 也可不依赖m6A发挥作用。研究表明，METTL3可与真核翻译起始因子eIF3h相互作用，促进靶mRNAs的翻译 且不依赖于其甲基转移酶活性和m6A甲基化阅读蛋白，这种mRNA 环化机制有利于核糖体的循环和翻译控制[13]。
METTL3可通过m6A依赖和m6A非依赖两种方式对肿瘤细胞的原癌基因或抑癌基因进行表达调控，进而调控恶性肿瘤的发生与发展。在目前的报道中，子宫内膜癌、膀胱癌、卵巢癌等多种癌症中均发现了METTL3的m6A 依赖性分子调控机制，然而METTL3所展现出的致癌或抑癌作用却与组织类型密切相关。例 如，在子宫内膜癌中，METTL3主要发挥抑癌作用。子宫内膜癌中M ETTU的表达水平显著低于癌旁组织，M ETTL3的缺失影响了A K T通路 的负向调节因子PH LPP2和正向调节因子mTORC2上的m6 A修饰，致使PHLPP2的表达 减少而mTORC2的表达增加，进而导致子宫内膜癌的致瘤性增加，细胞增殖能力加强[14]。然 而在膀胱癌中，M ETTL3的表达情况显著高于癌旁组织，M ETTL3的过表达显著增强了膀胱癌的体内致瘤性及体外细胞增殖和迁移能力，因此在膀胱癌中，M ETTL3发挥着促癌作用。进一步的分子机制研究发现，从
尺以及M F C等癌基因都是M ETTL3进行 m6A修饰的靶标基因。敲减这4种基因均会抑制膀胱癌细胞的生长及侵袭能力，促进细胞的凋亡[15]。而在卵巢癌的体外实验表明，METTL3可能主要发挥着促癌作用。过表达MKTTL3通过催化m6A修饰促进酪氨酸激酶受体A X L的表达，进而促进卵巢癌上皮细胞向间质的恶性转化n6]。除以上m6A依赖性途径外，METTL3通过m6A非依赖机制也可完成对癌基因的表达调节，METTL3在mRNA终止密码 子附近时与翻译起始复合物因子e IF3h相互作 用，容易使得此
时的mRNA形成loop环，mRNA 和核糖体再循环利用的效率大幅增加，从而表现出翻译效率的提升。METTL3的敲除会导致mRNA的翻译效率下降，这之中很多翻译受到影响的基因参与癌症的发生与细胞凋亡等生物学过程，这表明M ETTL3与e IF3h的相互作用机制可以增强翻译并促进癌变进程[13]。综上 所述，METTI.3可通过m6A依赖及非依赖途径调控肿瘤细胞中关键基因的表达水平，进而发挥不同组织类型肿瘤的恶性表型的促进或抑制作用。
2 m6A甲基化转移酶METTL3在消化道癌症中的影响与作用
研究显示，METTL3在多种组织类型的癌症中发挥着不同作用，其可能作为致癌基因通过影响肿瘤相关的信号通路分子表达促进肿瘤的发生与发展，增强癌症对药物抵抗能力，导 致肿瘤患者的不良预后。而目前研究报道显示，即使在同种癌症中，MHTL3也可能通过多
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个方面影响恶性肿瘤的发展。而在消化道癌症 中，METTL3即作为癌基因影响肿瘤恶性表型。
2. 1甲基化转移酶METTL3与胃癌
METTL3促进胃癌的侵袭、迁移及不良预后，在胃癌中发挥着促癌作用。例如，1^等[|7]通过对TCGA数据库中415例胃癌样本及34 例癌旁样本的转录组表达水平及临床相关病理因素分析发现，METTL3
在胃癌组织中的表达
情况高于癌旁组织，且表达水平随着肿瘤分期
和等级的升高而逐渐升高。生存分析表明METTL3高表达与胃癌患者的不良预后相关。相关的分子机制研究也表明，METTL3可通过激活细胞的关键癌性因子而引发癌性级联反应、促进胃癌细胞上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT) 及血管生成、影 响细胞 代谢等多种方式促进胃癌的进展和转移。例 如，METTL3通过激活A K T通路il8]及MYC通 路％等经典的癌通路促进胃癌细胞的增殖和迁移能力。而Wang等w发现，METTL3可通过 促进HDGF的mRNA发生m6A修饰，由m6A 阅读蛋白IGF2BP3识别增强HDGF mRNA的稳 定性，进而使分泌的HDGF表达增加，促进肿瘤 血管生成。同时，核H D G F激活GLUT4和EN02的表达，在胃癌细胞中促进糖酵解代谢方式，从而导致肿瘤生长和肝转移。¥#等[21]研究发现METTL3可通过介导ZMYM1获得 m6 A修饰，增加ZM YM1的表达，使ZM YM1通 过招募细胞核中的CtBP/LSDl/CoREST复合物 介导E-cadherin启动子的抑制，从而促进肿瘤的EMT和转移。除此之夕卜，METTL3表达水平的上游调节机制包括多种表观遗传学因素的调控。例如，LncRNA UNC00470通过调节MET-TL3介导的m6A甲基化抑制PTEN的表达，LINC00470的过表达与胃癌患者的肿瘤转移、肿瘤分期和预后不良有关[22]。由此可见，MET-TL3在胃癌中可能发挥着致癌作用。
2.2甲基化转移酶METTL3与结直肠癌
METTL3在结直肠癌中促进癌症发展。-些研究发现，METTL3对结直肠癌细胞的增殖、迁移及侵袭具有促进作用，其可以通过促进致癌因子表达或抑制抑癌因子表达，调节诸如细胞周期、糖酵解、自我更新、细胞干性等生物学过程，进而促进结直肠癌的进展。例如，在结 直肠癌中METTL3的表达水平高于癌旁组织，其高表达与结直肠癌的不良预后密切相关。而 METTL3使S0X2转录本获得m6 A修饰，进而 被阅读蛋白IGF2BP2识别，增强了 S0X2 mRNA 的稳定性，并通过S0X2下游靶点促进结直肠癌细胞干性及转移，导致结直肠癌进展U3]。并 且，METTL3 通过催化CCNE1mRNAs 的 3，-UTR 区域获得m6A甲基化修饰，增加了细胞周期蛋白E1蛋白的表达水平，从而促进了结直肠癌细胞的增殖[M]。METTL3还可通过活化糖酵解，诱导细胞增殖。研究表明，METTL3通过 m6A-IGF2BP2/3依赖机制稳定HK2和SLC2A1(GLUT1 )在结直肠癌中的表达，活化糖 酵解途径，进而诱导了细胞增殖[25]。与此同时，METTL3还可通过抑制抑癌基因促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭。在结直肠癌中，METTL3通过促进 pri-miR-1246 中miR-1246 的成熟而提高miR-1246的水平。miR-1246降低 了抗癌基因的表达，从而导致肿瘤的转移U6]。由此可见，METTL3作为癌基因促进癌症发展。
2. 3 甲基化转移酶METTL3与肝癌
在肝癌中，过表达METTL3可以通过多种途径促进癌症进展，如抑制抑癌基因、活化糖酵解途径、或调节IncRNA促进肝癌细胞的增殖，迁移及侵袭。研究显示，METTL3可以通过抑制抑癌因子促进肝癌的进展。与癌旁组织相比METTL3在肝癌中表达上调，并预示着较差的临床预后，S0CS2是METTL3
介导的m6A修 饰下游的耙基因，带有m6A修饰的S0CS2更易 被m6A阅读蛋白YTHDF2识别并降解，进而促 进肝癌的发展127]并且，METTL3表达水平与肝癌糖代谢改变有关，可以激活mTORCl途径并促进肝癌细胞糖酵解，敲减METTL3可降低糖酵解活性，METTL3的下调与糖酵解抑制剂2-脱 氧葡萄糖（2-DG)协同抑制了体外肿瘤的生长U8]。与此同时，METTL3还可以通过调节IncRNA促进肿瘤发展，其介导的m6A修饰通过 调节LINC00958转录本的稳定性，促使肝癌衍
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生生长因子HDGF的表达情况升高，进而促进肝癌的发生与发展[29]。
METTL3还可以通过激活自噬相关通路使肝癌对药物敏感性升高。通过介导F0X03信 号调节肝癌细胞自噬进而影响肝癌索拉菲尼抗药性。缺氧条件下METTL3的耗竭通过METTL3/F0X03轴促进肝癌细胞对索拉非尼的抵抗和血管生成基因的表达，并激活自噬相关通路，增强了肝癌对索拉非尼抵抗能力[3°]。综 上所述，METTL3在肝癌中既可以通过多种途径促进癌症发展，又可以调节肝癌细胞自噬影响细胞抗药性。
2.4 甲基化转移酶METTL3与胰腺癌
尽管相比于消化道系统中其他癌症，METTL3与胰腺癌的相关研究相对较少，但目前也都表明高表达
的METTL3作为致癌因子促进细胞增殖和侵袭[31]，并提高肿瘤细胞耐药性。Taketo等[32]发现METTL3的缺失会使细胞对吉西他滨、5-氟尿嘧啶和顺销等化疗药物以及放疗产生较高的敏感性。生物信息分析发现，MAPK级联、泛素依赖过程、RNA剪接和细胞调控等几个关键途径可能是METTL3的靶点。这 些过程的改变触发了多种异常的生物学行为，从而导致对化疗和放射的抗药性。由此可 见，METTL3在胰腺癌中的具体作用机制还有待深人研究。
3 小结与展望
METTL3在真核生物mRNA获得m6A修饰 的过程中不可或缺，其与下游的m6A识别蛋白 共同组成了以m6A为核心的转录后调节系统，密切调控着蛋白表达。在各组织类型的消化道肿瘤中，METTL3发挥着促进肿瘤形成及进展的重要作用。然而，现阶段关于消化道肿瘤中METTL3的机制研究主要聚焦于METTL3的m6A依赖机制，而有关METTL3的m6A非依赖 途径在消化道肿瘤进展中的分子机制仍有待于深人研究。在调控METTL3表达的上游机制中，诸多表观遗传学因素可能参与其中，除 IncRNA的靶向调节外，其他表观机制仍有待深入研究。此外，METTL3在消化道肿瘤化疗中所表现出的增加药物敏感性的特性，提示METTL3可能成为改善临床化疗效果的新型策略。关于消化道肿瘤中METTL3相关分子 机制的深入研究可能对临床预测、诊断及进一步提供新的思路和方向。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期：2020-10-30)
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